La presente invenzione ha per oggetto lo sviluppo di derivati biciclici (I), totalmente nuovi e prodotti mediante un processo chimico innovativo, i quali agiscono come agonisti sul recettore del GLP-1, ormone prodotto dall’intestino per la regolazione della glicemia. Tali derivati rappresentano dei possibili sostituti dei costosi analoghi sintetici del GLP-1, somministrati generalmente in combinazione con altri farmaci ipoglicemizzanti nelle terapie del diabete di tipo 2, dell’obesità e della Steatosi Epatica Non Alcolica (NAFLD).
Stato del brevetto
CONCESSO
Numero di priorità
IT20170059292
Data di priorità
31/05/2017
Licenza
INTERNAZIONALE
Mercato
La NAFLD è la più comune causa di epatopatia cronica nei paesi occidentali: rappresenta il 30% della popolazione generale e si correla a obesità e insulino-resistenza. La prevalenza della NAFLD nel diabete tipo 2 si attesta sul 60-70% e può arrivare a valori più elevati in base al grado di obesità dei pazienti. Rispetto ai soggetti non diabetici, i diabetici tipo 2 (422 milioni nel mondo secondo i dati pubblicati dalla World Health Organisation) non solo hanno una maggiore probabilità di manifestare la NAFLD, ma anche di avere le forme istologiche più gravi quali NASH (Non-Alcoholic SteatoHepatitis) e cirrosi. Dati il netto incremento del diabete tipo 2 nella popolazione generale e l’elevata prevalenza della NAFLD nei diabetici, l’epatopatia non alcolica va sicuramente annoverata tra le complicanze da gestire con una appropriata e specifica terapia farmacologia.
Problema
La maggior parte dei farmaci attualmente in uso per il diabete di tipo 2 (T2DM) e per l’obesità (da qui il termine DIABESITA’) pur agendo con diversi meccanismi hanno mostrato diversi effetti collaterali insieme a una ridotta sensibilità all’insulina. Recentemente sono state introdotte terapie più sicure e innovative per il trattamento di T2DM e obesità basate sull’utilizzo di peptidi (Liraglutide, Semaglutide, etc) in grado di stimolare l’ormone incretinico GLP-1. Tali composti sono piuttosto costosi, richiedono una somministrazione parenterale ed hanno diversi importanti effetti collaterali (nausea, vomito, dolori addominali). Per questi motivi, esiste la necessità di avere un farmaco basato su piccole molecole organiche attivo per os nella stimolazione della secrezione di GLP-1, aumentando quindi decisamente la compliance del paziente e portando ad una riduzione dei costi delle terapie.
Limiti attuali tecnologie / Soluzioni
Ad oggi non esistono farmaci con indicazione specifica per la cura della NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease). Tra le terapie mediche utilizzate si ricorre ai farmaci per il trattamento dell’obesità, gravati però da possibili effetti indesiderati dovuti all’accumulo a livello cerebrale. Un’alternativa è rappresentata dall’uso di farmaci analoghi del GLP-1 ad oggi disponibili in commercio per il trattamento di diabete e obesità, come Exenatide, Liraglutide, Semaglutide. Comunque essendo tali composti delle molecole peptidiche, necessitano normalmente di una somministrazione parenterale e ripetuta, e danno effetti collaterali molto marcati (nausea, vomito, dolori addominali), dimostrando pertanto una scarsa compliance da parte del paziente insieme a costi molto elevati da parte del sistema sanitario. Una soluzione ancora non presente sul mercato potrebbe essere quella di introdurre nuovi farmaci in grado di aumentare la secrezione di GLP-1 basati su piccole molecole facili da preparare e attive per via orale.
Killer Application
I composti biciclici di nuova sintesi con attività agonista sul recettore GLP-1 potranno costituire nuovi farmaci da introdurre in una terapia orale del T2DM, dell’obesità e delle patologie del fegato grasso non alcolico (NAFLD) e nella prevenzione dell’insorgenza di malattie neurodegenerative (AD, PD). Le possibilità di business sono potenzialmente molto elevate.
Tecnologia e nostra soluzione
Una sintesi chimica totalmente innovativa ha portato allo sviluppo di nuovi composti eterobiciclici con una dimostrata attività biologica agonista sul recettore del GLP-1 sia in vitro che in vivo. E’ stato inoltre dimostrato recentemente che l’attivazione della secrezione di GLP-1 ha un effetto benefico sull’insorgenza di malattie neurodegenerative come Alzheimer (AD) e Parkinson (PD). I composti biciclici di nuova sintesi sono entità stabili e la loro attività agonista sul recettore del GLP-1 potrà essere sfruttata per l’introduzione in terapia di nuove forme farmaceutiche somministrabili anche per via orale per il trattamento di T2DM, obesità, NAFLD, malattie neurodegenerative.
Vantaggi
La presente invenzione vuole superare i limiti degli attuali farmaci ad oggi in commercio per il trattamento di T2DM, obesità, NAFLD dando anche una prevenzione all’insorgere di malattie neurodegenerative (AD e PD). Le molecole di nuova sintesi oltre ad essere chimicamente originali e hanno mostrato una elevata stabilità in ambiente acquoso. Le caratteristiche strutturali di tali molecole permettono lo sviluppo di forme farmaceutiche somministrabili per via orale, migliorando la compliance del paziente rispetto alle terapie ad oggi in uso. Si prevedono, inoltre, ridotti costi terapeutici.
Roadmap
Sono previste modifiche strutturali della molecola originale al fine di sintetizzare una serie di composti analoghi con attività agonista del GLP-1R nell’ordine del nanomolare. La SAR preliminare già in nostro possesso indica quali sono le modifiche strutturali da apportare. Essendo anche l’ADME e i test di tossicità in silico (SwissADME, OECD QSAR-toolbox) molto promettenti, un passaggio fondamentale per entrare nelle fasi cliniche è quella di eseguire test completi di preclinica (tossicità, metabolismo) sia in vitro che in vivo. A questo punto visto l’aumento esponenziale dei costi è richiesta un’azienda farmaceutica o investitori dedicati.
TRL
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