ADLD – RNA INTERFERENCE MEDIATED THERAPY FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES

Problema

L’identificazione di opzioni terapeutiche per le malattie genetiche rare rappresenta un’enorme sfida ed un dovere morale per la comunità scientifica. Un’opzione terapeutica è disponibile solo per circa il 5% delle malattie rare e a causa di mercati estremamente limitati e fondamentalmente individuali, le malattie orfane non sono di interesse per l’industria farmaceutica.

La leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto (ADLD) è una malattia fatale associata ad una demielinizzazione simmetrica del sistema nervoso centrale. L’ADLD è causata da un’eccessiva produzione della proteina Lamina B1 (LMNB1) associata ad una duplicazione del gene. Infatti, i pazienti ADLD hanno tre alleli LMNB1 nel loro genoma, e non le due copie fisiologiche. La malattia insorge nella quarta-quinta decade di vita con sintomi autonomici che precedono anomalie cerebellari e piramidali di molti anni.

Ad oggi non sono disponibili opzioni terapeutiche per l’ADLD ed i trattamenti medici possibili sono esclusivamente palliativi.

Negli ultimi anni, l’uso di piccolo molecole di RNA note come siRNA è diventato una scelta frequente per sviluppare terapie basate sul silenziamento genico. Purtroppo, uno dei problem principali del silenziamento genico è il causare uno spegnimento eccessivo del gene target, causando conseguenze patogeniche. Questa preoccupazione deriva dal fatto che i geni sensibili al dosaggio spesso causano fenotipi patologici sia se in eccesso che se in difetto.

Killer Application

Dato che i siRNA allele-specifici sono in grado di spegnere specificatamente la copia in più del gene LMNB1 nei pazienti ADLD, vogliamo sviluppare un farmaco che può essere somministrato a questi pazienti, sia in fase iniziale che finale di malattia.

L’idea è di identificare una strategia di somministrazione clinicamente percorribile (molecole virali o non-virali), in altre parole dobbiamo identificare una via di somministrazione.

Un altro punto critico è l’identificazione di biomarcatori che ci permettano di monitorare la progressione della malattia nel tempo e, ovviamente, anche l’efficacia delle potenziali terapie.

Abbiamo anche bisogno di autorizzazioni per l’«uso compassionevole» o la designazione farmaco orfano per poter somministrare ai pazienti ADLD il farmaco.

Vantaggi

L’inibizione di uno specifico allele permetterà di evitare uno spegnimento eccessivo e potenzialmente dannoso del gene target. Questa caratteristica è essenziale per sviluppare una terapia sfruttabile in clinica, perché un silenziamento eccessivo del gene LMNB1 potrebbe causare effetti tossici, come evidenziato in modelli cellulari e murini. I siRNA allele-specifici sono in grado di discriminare due sequenze che differiscono per un solo nucleotide (il polimorfismo targettato). Per questo motivo, è improbabile il verificarsi di effetti off-target.

TRL