UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PAVIA

Targeted single domain antibodies with catalytic activity (t-can)

La tecnologia proposta trova applicazioni nel campo medico, in particolare per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (ALL) e di altri tumori dipendenti dalla L-asparagina per la proliferazione. Si propone l’uso di un nanobody catalitico dotato di attività asparaginasica, unito a un anticorpo che ne permette il targeting specifico (T-CAN).

Stato del brevetto

DEPOSITATO

Numero di priorità

PCT/IB2018/057037

Data di priorità

14/09/2018

Licenza

INTERNAZIONALE

Mercato

Il mercato di riferimento è quello oncologico.

Il mercato attuale della L-asparaginasi corrisponde a circa un terzo del mercato mondiale degli enzimi terapeutici e si aggira intorno a 800 milioni di dollari l’anno (previsto per il 2020).

Occorre considerare anche un “unmet need” superiore a 1 miliardo di dollari.

Ci si aspetta che la nuova molecola possa appropriarsi almeno della fetta di mercato dei non responder, pari a circa il 10% del totale dei pazienti. MEDAC GmbH si è detta informalmente interessata.

Problema

La L-asparaginasi è una proteina impiegata dalla prima metà del secolo scorso per il trattamento combinato della Leucemia Linfatica Acuta dei bambini. Per la sua dimensione e natura batterica, l’enzima ha diversi problemi: induce un’importante risposta immunitaria nell’ospite, soprattutto se adulto, ha un’azione sistemica, non riesce a raggiungere facilmente la nicchia tumorale e non supera la barriera ematoencefalica (BEE), oltre la quale, tuttavia, ha sede la malattia residua. La reazione immunitaria è spesso responsabile dell’interruzione della terapia. Negli adulti affetti da LLA, inoltre, l’incidenza di coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale (SNC) è del 5% e tali pazienti presentano una sopravvivenza più breve di quelli in cui il SNC non è affetto. La terapia attualmente adottata richiede radioterapia associata a somministrazione intratecale di chemioterapici.

Al momento non esistono ADC basati su L-asparaginasi, né nanobody catalitici dotati di questa attività. L'invenzione rappresenta quindi un avanzamento nello stato dell'arte e presenta un rilevante potenziale applicativo.

Limiti attuali tecnologie / Soluzioni

L'utilizzo di anticorpi monoclonali con attività catalitiche può avere grandi vantaggi soprattutto per le applicazioni
cliniche. In particolare, l'utilizzo di uno scaffold compatibile con l'uomo può consentire di evitare reazioni del sistema immunitario dovute all'origine esogena di farmaci proteici. Inoltre, usando i mAbs catalitici, il targeting della molecola può essere ottenuto più facilmente sfruttando, ad esempio, l'uso di anticorpi bi o multivalenti.

Killer Application

Trattamento delle leucemie e dei linfomi dipendenti dall'apporto esogeno di asparagina

Potenziale accesso al cervello

Potenziale efficacia sui tumori solidi dipendenti dalla asparagina esogena

Tecnologia e nostra soluzione

L’attività asparaginasica è stata trasferita su uno scaffold totalmente originale, un nanobody con una dimensione di soli 15 KDa, e quindi circa dieci volte più piccolo dell’asparaginasi wild-type.

Le dimensioni ridotte della molecola facilitano di per sé il passaggio della BEE e a tale molecola ne può essere collegata un’altra che faciliti ulteriormente il targeting. Tale fusione genera un nuovo Antibody-Drug Conjugate (ADC), che abbiamo definito Targeted Catalytic Nanobody (T-CAN), capace di trasportare l’attività catalitica e di indirizzarsi in modo specifico sulla cellula target.

Al momento non esistono ADCs basati su L-asparaginasi, né nanobody catalitici dotati di questa attività. L'invenzione rappresenta quindi un avanzamento nello stato dell'arte e presenta un rilevante potenziale applicativo.

Vantaggi

Dimensioni ridotte e, a sua volta, migliore permeabilità nei tessuti

Assemblaggio modulare: versatilità

Elevata specificità terapeutica

Ridotta citotossicità off-target

Stabilità migliorata

Effetti collaterali ridotti

Efficacia migliorata

Roadmap

I tempi pervisti per arrivare a testare l'efficacia in vivo sono di circa 2-3 anni.

Cerchiamo partner industriali interessati a sviluppare ulteriormente il brevetto.

Review the Technology

TRL 1

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TRL 4

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TRL

Il team

Lalo Magni

Full Professor of Industrial Control at the University of Pavia since 2011. His research interests include nonlinear control, predictive control, receding-horizon control, robust control, process control and artificial pancreas. In the last 10 years, his research has been mainly focused on the development of an artificial pancreas, from the control algorithm synthesis to the alarm system design, together with the study of adaptive solutions and identification techniques to create a patient-tailored system. L. Magni has been Principal Investigator of Research unit of the University of Pavia for the European Project FP7-ICT-2009-4, “Bringing the Artificial Pancreas Home”. This project involved several clinical studies conducted at home in free living conditions where the control algorithm developed

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Maristella Maggi

Maristella Maggi, is a biologist at her fifth year as postdoctoral fellow at the laboratory of Protein Engineering, University of Pavia (Italy). In December 2015 she attained her PhD in “Biomolecular Sciences and Biotechnologies”. Since 2010, she is working on the engineering and characterization of a protein drug (L-asparaginase). She has a solid background as biochemist with specific training and expertise in enzymology. She authored 15 original research articles and 3 reviews published on international journals, she is co-inventor of three Patents related to Asparaginase, her main field of work, and she is the co-depositor of 4 crystallographic protein structures.

11th November 2020
16:00 - 18:00
Orphan and rare diseases from different perspectives.

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Claudia Scotti

Claudia Scotti MD, PhD (Bbk), Specialist in Oncology, Specialist in Clinical Pathology. She is a researcher at the Department of Molecular Medicine, University of Pavia (Italy), where she coordinates an independent research group. Her main field of interest is represented by proteins and protein structure, especially of antibodies and enzymes: how they are involved in physiological processes and how they participate in determining disease or in treating it. She is the author of 28 journal papers, 2 book chapters and coinventor of 5 patents. She is the founder of two spin-offs (UB-CARE S.r.l. and Ardis S.r.l.) and a teacher at the Italian and English courses of Medicine and a the course of Biology.

11th November 2020
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