UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PAVIA

Anticorpi mirati a singolo dominio con attività catalitica (T-can)

La tecnologia proposta trova applicazioni nel campo medico, in particolare per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (ALL) e di altri tumori dipendenti dalla L-asparagina per la proliferazione. Si propone l’uso di un nanobody catalitico dotato di attività asparaginasica, unito a un anticorpo che ne permette il targeting specifico (T-CAN).

Stato del brevetto

DEPOSITATO

Numero di priorità

PCT/IB2018/057037

Data di priorità

14/09/2018

Licenza

INTERNAZIONALE

Mercato

Il mercato di riferimento è quello oncologico.

Il mercato attuale della L-asparaginasi corrisponde a circa un terzo del mercato mondiale degli enzimi terapeutici e si aggira intorno a 800 milioni di dollari l’anno (previsto per il 2020).

Occorre considerare anche un “unmet need” superiore a 1 miliardo di dollari.

Ci si aspetta che la nuova molecola possa appropriarsi almeno della fetta di mercato dei non responder, pari a circa il 10% del totale dei pazienti. MEDAC GmbH si è detta informalmente interessata.

Problema

La L-asparaginasi è una proteina impiegata dalla prima metà del secolo scorso per il trattamento combinato della Leucemia Linfatica Acuta dei bambini. Per la sua dimensione e natura batterica, l’enzima ha diversi problemi: induce un’importante risposta immunitaria nell’ospite, soprattutto se adulto, ha un’azione sistemica, non riesce a raggiungere facilmente la nicchia tumorale e non supera la barriera ematoencefalica (BEE), oltre la quale, tuttavia, ha sede la malattia residua. La reazione immunitaria è spesso responsabile dell’interruzione della terapia. Negli adulti affetti da LLA, inoltre, l’incidenza di coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale (SNC) è del 5% e tali pazienti presentano una sopravvivenza più breve di quelli in cui il SNC non è affetto. La terapia attualmente adottata richiede radioterapia associata a somministrazione intratecale di chemioterapici.

Al momento non esistono ADC basati su L-asparaginasi, né nanobody catalitici dotati di questa attività. L'invenzione rappresenta quindi un avanzamento nello stato dell'arte e presenta un rilevante potenziale applicativo.

Limiti attuali tecnologie / Soluzioni

L'utilizzo di anticorpi monoclonali con attività catalitiche può avere grandi vantaggi soprattutto per le applicazioni
cliniche. In particolare, l'utilizzo di uno scaffold compatibile con l'uomo può consentire di evitare reazioni del sistema immunitario dovute all'origine esogena di farmaci proteici. Inoltre, usando i mAbs catalitici, il targeting della molecola può essere ottenuto più facilmente sfruttando, ad esempio, l'uso di anticorpi bi o multivalenti.

Killer Application

Trattamento delle leucemie e dei linfomi dipendenti dall'apporto esogeno di asparagina

Potenziale accesso al cervello

Potenziale efficacia sui tumori solidi dipendenti dalla asparagina esogena

Tecnologia e nostra soluzione

L’attività asparaginasica è stata trasferita su uno scaffold totalmente originale, un nanobody con una dimensione di soli 15 KDa, e quindi circa dieci volte più piccolo dell’asparaginasi wild-type.

Le dimensioni ridotte della molecola facilitano di per sé il passaggio della BEE e a tale molecola ne può essere collegata un’altra che faciliti ulteriormente il targeting. Tale fusione genera un nuovo Antibody-Drug Conjugate (ADC), che abbiamo definito Targeted Catalytic Nanobody (T-CAN), capace di trasportare l’attività catalitica e di indirizzarsi in modo specifico sulla cellula target.

Al momento non esistono ADCs basati su L-asparaginasi, né nanobody catalitici dotati di questa attività. L'invenzione rappresenta quindi un avanzamento nello stato dell'arte e presenta un rilevante potenziale applicativo.

Vantaggi

Dimensioni ridotte e, a sua volta, migliore permeabilità nei tessuti

Assemblaggio modulare: versatilità

Elevata specificità terapeutica

Ridotta citotossicità off-target

Stabilità migliorata

Effetti collaterali ridotti

Efficacia migliorata

Roadmap

I tempi pervisti per arrivare a testare l'efficacia in vivo sono di circa 2-3 anni.

Cerchiamo partner industriali interessati a sviluppare ulteriormente il brevetto.

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Il team

Maristella Maggi

Maristella Maggi, biologa post-doc presso il laboratorio di Ingegneria delle Proteine, Università di Pavia. Nel dicembre 2015 ha conseguito il dottorato di ricerca in “Scienze biomolecolari e biotecnologie”. Dal 2010 si occupa dell'ingegnerizzazione e caratterizzazione di un farmaco proteico (L-asparaginasi). È autrice di 15 articoli di ricerca originali e 3 revisioni pubblicate su riviste internazionali, è co-inventore di 3 brevetti relativi all'asparaginasi, il suo principale campo di lavoro, ed è co-depositante di 4 strutture proteiche cristallografiche.

11 novembre 2020
16:00 - 18:00
Orphan and rare diseases from different perspectives.

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Claudia Scotti

Claudia Scotti MD, PhD (Bbk), Specialista in Oncologia, Specialista in Patologia Clinica. A Cambridge, ha lavorato alla sua tesi di dottorato sulla cristallografia macromolecolare (Birkbeck College) studiando la maturazione di affinità degli anticorpi, un progetto ancora in corso. Dopo la specializzazione in Patologia Clinica, ha focalizzato i suoi interessi di ricerca sulle malattie e il loro sviluppo. Attualmente coordina il laboratorio T4 presso il Dipartimento di Medicina Molecolare dell'Università degli Studi di Pavia. È co-fondatrice di UB-CARE e di Ardis, due spin-off accademici dell'Università degli Studi di Pavia. Come inventrice ha depositato 6 domande di brevetto.

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