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Il ruolo di NEK6 nella patogenesi tumorale è stato dimostrato in diverse linee cellulari tumorali umane nelle quali i livelli di espressione correlano con l’aggressività delle cellule. Le tecniche di screening in silico hanno identificato una serie di composti farmacologicamente attivi in grado di inibire la chinasi NEK6 e che suggeriscono nuove strategie nella oncologia personalizzata.

Stato del brevetto

DEPOSITATO

Numero di priorità

102018000004172; 102018000004177

Data di priorità

03/04/2018

Licenza

INTERNAZIONALE

Mercato

E’ stato stimato che il mercato globale dei trattamenti dei tumori solidi, nel periodo di previsione 2019-2027, sarà pari a US$ 424.6 Miliardi

Problema

Negli anni sono state proposte numerose strategie terapeutiche contro il cancro aventi come target il ciclo cellulare. Tuttavia queste strategie hanno generalmente fallito nella clinica in quanto prive dell’ indice terapeutico necessario a produrre una risposta importante contro le cellule tumorali senza avere al contempo effetti citotossici sulle cellule sane. Ciò ha reso evidente come le terapie antimitotiche di nuova generazione debbano avere come target le caratteristiche del ciclo cellulare che sono proprie delle cellule tumorali, quali ad esempio l’instabilità genomica o i checkpoints difettosi della mitosi. Tali checkpoints infatti non sono più regolati nelle cellule tumorali e le loro molecole regolatrici possono rappresentare il target per il disegno di terapie selettive contro il cancro. Tali approcci selettivi aprono a nuove possibilità nella oncologia di precisione che offre importanti vantaggi competitivi ed economici in un mercato ampio e in crescita.

Limiti attuali tecnologie / Soluzioni

Gli agenti terapeutici progettati in passato per bloccare in modo specifico il ciclo cellulare durante la mitosi, quali ad esempio gli MTAs (microtubule-targeting agents) o gli inibitori delle chinasi ciclina dipendente (CDKs), delle aurora chinasi e della polo chinasi 1 (PLK1), hanno fornito scarsi risultati nella clinica per il basso indice terapeutico dovuto alla citotossicità verso le cellule non-tumorali. Nel complesso, l’esperienza ottenuta con questi agenti terapeutici ha portato i ricercatori ad individuare nelle caratteristiche genetiche specifiche delle cellule tumorali nuovi target più promettenti.

Killer Application

Scoperta di un nuovo candidato farmaco da avviare verso i trials clinici in oncologia di precisione. Applicazioni nell’industria farmaceutica.

Tecnologia e nostra soluzione

L’identificazione di inibitori in grado di aumentare l’instabilità genomica nelle cellule tumorali fino a livelli incompatibili con la sopravvivenza , è una strategia terapeutica con un elevato indice terapeutico. NEK6, serin treonin chinasi della famiglia NIMA (never in mitosis, gene A), implicata nel controllo del ciclo-cellulare, è un target emergente per lo sviluppo di nuovi farmaci contro il cancro. Con il supporto delle simulazioni di chimica computazionale (structure-based virtual screening e modelling farmacoforico) che offrono notevoli vantaggi in termini di tempo e di costi, abbiamo identificato e brevettato alcune small-molecules in grado di inibire l’attività della chinasi NEK6. I nostri composti hanno mostrato selettività, attività antiproliferativa nei confronti di un panel di linee cellulari tumorali umane ed effetti sinergici quando usati in combinazione con cisplatino e paclitaxel, suggerendo il loro potenziale uso in una terapia oncologica personalizzata.

Vantaggi

E’ di fondamentale importanza sviluppare agenti terapeutici in grado di arrestare il ciclo cellulare specificamente nelle cellule tumorali. Le evidenze sperimentali suggeriscono che l’inibizione della chinasi NEK6 possa indurre la morte delle cellule neoplastiche senza aggredire le cellule sane. Le molecule da noi identificate possono essere utilizzate come molecule “lead” per lo sviluppo di agenti antitumorali con indice terapeutico elevato nella medicina di precisione. Questo porterebbe importanti vantaggi sia all’industria farmaceutica (migliore efficienza e costi ridotti, differenziazione nel mercato) sia a medici e pazienti (maggiore probabilità di disporre di terapie efficacy, minore probabilità di effetti collaterali). Va inoltre sottolineato che lo screening virtuale di librerie commerciali, utilizzato in questa ricerca, permette una significativa riduzione dei costi della chimica.

Roadmap

Sviluppo preclinico del farmaco dagli “hit” ai candidati farmaci: espansione degli “hit” - ottimizzazione dei composti “lead” – selezione del candidato farmaco.
Stiamo ora affrontando la fase “hit to lead” mediante studi di relazione struttura-attività (SAR). Tuttavia per espandere la serie di “hit” in composti “lead” che abbiano un potenziale clinico è necessaria ulteriore attività di ricerca e di sintesi. Avremo inoltre bisogno di supporto per ottimizzare, in parallelo, mediante test sperimentali in vitro e in vivo, sia l’attività biologica che le proprietà fisico-chimiche della serie dei composti “lead”identificati. Siamo alla ricerca di finanziamenti per questo progetto e/o di parters per il suo sviluppo.

Review the Technology
TRL 1
TRL 1
Basic Principles
Basic principles tested
TRL 2
TRL 2
Formulation
Technology concept formulated
TRL 3
TRL 3
Proof of concept
Experimental proof of concept
TRL 4
TRL 4
Laboratory Prototype
Technology validated in lab
TRL 5
TRL 5
Prototype tested on pilot-scale/large-scale
Technology validated in relevant environment (industrially relevant environment in the case of key enabling technologies)
TRL 6
TRL 6
Commercial prototype
Technology demonstrated in relevant environment (industrially relevant environment in the case of key enabling technologies)
TRL 7
TRL 7
Real world validation
System prototype demonstration in operational/real-world environment
TRL 8
TRL 8
First complete and commercial product
System complete and qualified
TRL 9
TRL 9
Full commercial application
Actual system proven in commercial environment (competitive manufacturing in the case of key enabling technologies; or in space)

TRL

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