Dall’approvazione del primo anticorpo monoclonale “rituximab”, l’ immunoterapia ha cambiato radicalmente la storia naturale di molti tipi di tumore. Tuttavia, a causa del numero esiguo di specifici antigeni tumorali identificati tramite gli approcci standard, solo pochi anticorpi trovano correntemente utilizzo nella pratica clinica, rivolgendosi quindi solo ad una frazione di tutti i pazienti oncologici.
Inoltre, più del 50% degli anticorpi terapeutici attualmente disponibili ha come bersaglio solo cinque antigeni tumorali, con il risultato che la maggior parte dei tumori non ha ad oggi un’ opzione immunoterapeutica mirata. Per questo motivo, è di fondamentale importanza creare nuove immunoterapie basate su anticorpi diretti contro nuovi e specifici antigeni tumorali e capaci di attaccare efficacemente i tumori oggi intrattabili.
Stato del brevetto
DEPOSITATO
Numero di priorità
EP18178526
Data di priorità
19/06/2018
Licenza
INTERNAZIONALE
Mercato
Il mercato mondiale teorico in cui si inserisce la piattaforma iRASP è il mercato globale dell'immunoterapia del cancro, con una previsione di valore di mercato di 170,7 biliardi di dollari entro il 2028. In linea con questa stima, si prevede che l'immunoterapia diventerà la prima scelta fra i trattamenti oncologici entro il 2026, e che circa il 60% dei pazienti oncologici già trattati verrà sottoposto ad immunoterapia entro questo stesso lasso di tempo. La piattaforma iRASP è stata ideata per offrire nuove soluzioni terapeutiche a malattie oncologiche con elevato bisogno medico insoddisfatto, quali i tumori intrattabili poco responsivi o resistenti agli attuali standard di cura e tumori rari per cui invece non esiste ancora uno standard di cura. In questa prospettiva, è importante sottolineare che la piattaforma iRASP è stata impiegata con successo contro la leucemia linfoblastica acuta a cellule T refrattaria (T-ALL) e contro la leucemia mieloide acuta (AML), due patologie che rappresentano importanti bisogni clinici insoddisfatti ed entrambe qualificate come malattie rare.
Problema
Il successo delle immunoterapie mirate risiede nell'equilibrio tra l'efficacia clinica, strettamente dipendente dall' accessibilità in vivo dell'antigene tumorale usato come bersaglio, e la tossicità, che invece dipende dall’ espressione preferenziale dell’ antigene da parte delle cellule tumorali. Immunoterapie basate su anticorpi diretti contro antigeni ubiquitari o epitopi promiscui possono provocare infatti un’ elevata tossicità che va a comprometterne l’ efficacia clinica. D'altra parte, le immunoterapie basate su anticorpi diretti contro antigeni tumorali specifici possono risultare scarsamente efficaci quando l’ antigene è poco accessibile o poco espresso dalle cellule tumorali. L'approccio standard per lo sviluppo di nuovi anticorpi, detto anche target-first approach, parte dalli identificazione degli antigeni tumorali attraverso l’ analisi dei dati di sequenziamento ad alto rendimento di RNA e DNA o di altre metodiche basate su proteine. Questo approccio consente di sviluppare anticorpi ottimali in termini di specificità per l’ antigene tumorale, la cui accessibilità in vivo resta però incerta e poco prevedibile. Inoltre, tale strategia non tiene conto di una varietà di modificazioni post-traduzionali che possono generare nuovi epitopi o mascherare l'antigenicità attesa del bersaglio, limitando così l'efficacia clinica degli anticorpi sviluppati.
Limiti attuali tecnologie / Soluzioni
Il numero esiguo di specifici antigeni tumorali scoperti mediante l'approccio target-first ha costituito fino ad ora un grosso limite per la messa a punto di nuove immunoterapie efficaci, tale che ad oggi la maggior parte dei tumori è trattata solo con chemio- o radioterapia. Molte delle aziende che sviluppano immunoterapie si avvalgono di librerie anticorpali e di processi in vitro per l’identificazione di anticorpi diretti contro antigeni tumorali già noti. Tuttavia, questo approccio rende difficile prevedere la reale antigenicità in vivo dei bersagli molecolari e spesso risulta in trattamenti poco efficaci. Anche il cosiddetto approccio “function-first”, impiegato da altre aziende, possiede simili criticità, poiché in questo caso i nuovi anticorpi vengono identificati senza conoscerne prima i rispettivi bersagli molecolari, ma sulla base della loro capacità di legare in vitro e non in vivo l’ antigene tumorale. Di fatto, ad oggi non esistono immunoterapie basate su anticorpi ottenuti da screenings in vivo e la nostra innovativa piattaforma iRASP è in grado di fornire la soluzione a questo problema.
Killer Application
Come prova di concetto della piattaforma iRASP, sono state generate tre immune-citochine dall’ elevata attività antitumorale contro la leucemia linfoblastica acuta a cellule T refrattaria (T-ALL). L’ ulteriore sviluppo della tecnologia iRASP prevede l’ impiego della piattaforma per la scoperta e la validazione in vivo di nuovi anticorpi terapeutici contro la leucemia mieloide acuta (AML), per cui non esistono ancora terapie efficaci. Grazie all’ ampio numero di modelli di xenotrapianto derivati dal paziente (PDX) disponibili in IEO per gli screenings in vivo, prevediamo di poter sfruttare il nostro approccio innovativo per mettere a punto nuove ed efficaci immunoterapie per diversi tumori ad oggi intrattabili. La nostra piattaforma, combinando lo screening in vivo con il robusto processo di prioritizzazione, permette di superare i problemi legati alla metodologia standard, e può quindi offrire anticorpi clinicamente efficaci che costituiscano dei prodotti solidi e commercialmente validi.
Tecnologia e nostra soluzione
iRASP (in vivo Recombinant Antibody-Screening Platform) è una piattaforma innovativa che sfrutta la cosiddetta strategia “antibody-first”. Questa strategia si basa su uno screening fenotipico che viene utilizzato per selezionare anticorpi capaci di legarsi in modo selettivo al tumore, senza conoscerne prima i rispettivi bersagli molecolari. In particolare, iRASP integra un nuovo metodo di screening in vivo, mediante il quale la libreria fagica anticorpale è iniettata direttamente nei topi portatori di tumore, con un processo di prioritizzazione affidabile e robusto che permette di isolare solo i fagi anticorpali capaci di legarsi in vivo agli antigeni tumorali e di selezionare successivamente fra questi i migliori candidati sulla base della loro frequenza e specificità per cellule tumorali. Si tratta di un approccio rapido ed economicamente sostenibile che può essere impiegato potenzialmente per ogni tipo di tumore per la messa a punto di nuove ed efficaci immunoterapie per i pazienti oncologici, e che consente di identificare sia nuovi anticorpi terapeutici che i loro specifici bersagli tumorali.
Vantaggi
Grande potenziale applicativo: la piattaforma iRASP può essere adattata a qualsiasi tipo di tumore per isolare fagi anticorpali che possono essere ingegnerizzati in vitro per rafforzare la loro capacità di attaccare il tumore e il loro potenziale tumoricida. I candidati selezionati mediante la piattaforma iRASP possono essere impiegati come anticorpi terapeutici nudi oppure coniugati con agenti citotossici o anche adattati per la terapia cellulare CAR-T. iRASP è stata progettata specificamente per la scoperta di nuovi anticorpi terapeutici, ma potrebbe anche essere impiegata per applicazioni diagnostiche o teragnostiche nel campo dell’ oncologia.
Focus sugli screening in vivo: iRASP si basa su screenings condotti in vivo sia sui tessuti sani che tumorali, consentendo quindi di isolare solo gli anticorpi realmente capaci di legarsi in vivo alle cellule tumorali, ma non a quelle normali. Questo grazie anche alla fase di bio-localizzazione in vivo dei fagi anticorpali, precedentemente isolati da modelli di xenotrapianto derivati dal paziente (PDX).
Identificazione di nuovi bersagli: iRASP permette di scoprire nuovi antigeni tumorali dotati di validata antigenicità, mettendo così a disposizione non solo nuovi anticorpi terapeutici, ma anche nuovi bersagli molecolari per l'immunoterapia contro il cancro.
Roadmap
Attualmente, la nostra pipeline è composta da tre immuno-citochine validate per T-ALL, i cui bersagli molecolari sono in fase di studio. Entro la fine del 2021, prevediamo di aggiungere al nostro attuale portfolio fino a tre nuovi anticorpi validati per AML e di avviare gli studi in vivo di proof of concept per ulteriori candidati isolati contro malattie oncologiche con elevato bisogno medico insoddisfatto, come il carcinoma mammario triplo-negativo (TNBC), il melanoma metastatico e il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC). In linea con questa programmazione, prevediamo di rafforzare l’ attuale copertura brevettuale della piattaforma e dei primi tre candidati per T-ALL mediante il deposito di nuove domande di brevetto per i nuovi anticorpi validati in vivo. Attualmente, siamo alla ricerca di partners interessati a sfruttare a pieno le potenzialità della piattaforma iRASP attraverso la creazione di una start-up dedicata alla scoperta di nuovi anticorpi terapeutici per tumori ad oggi intrattabili.
Stadio di Sviluppo
La piattaforma iRASP è stata validata attraverso l'isolamento di tre anticorpi indipendenti capaci di legare in vivo il tumore in modo altamente specifico, e dotati di una potente attività antitumorale contro la leucemia linfoblastica acuta a cellule T refrattaria (T-ALL). Studi in vivo di proof of concept hanno dimostrato l’ efficacia terapeutica dei candidati per T-ALL sia come anticorpi nudi che sotto forma di immuno-citochine. Grazie ad iRASP, è stato possibile isolare nuovi candidati anche per altre cinque patologie oncologiche con elevato bisogno medico insoddisfatto, come la leucemia mieloide acuta (AML), ad oggi, la più letale delle leucemie umane. Gli inventori sono attualmente impegnati (i) nella caratterizzazione e nello sviluppo preclinico dei tre candidati per T-ALL già validati e (ii) negli studi in vivo di proof of concept di due candidati per AML da poco identificati. La piattaforma iRASP e i tre candidati per T-ALL sono stati protetti da una domanda di brevetto europeo (EP18178526.2), estesa a livello internazionale a Dicembre 2019 (PCT / EP2019 / 066217). L'attuale Livello di Maturità Tecnologica (TRL) è 4 (tecnologia validata in laboratorio).
TRL
Il team
Non perdere l’occasione di approfondire con il team la tecnologia a cui sei interessato
