L’inibizione del recettore p75NTR: una nuova cura per l’infiammazione

Mercato

TAM - L'artrite reumatoide è la malattia infiammatoria cronica più comune che colpisce l'1% delle donne in tutto il mondo. In Europa più di 2,3 milioni di persone soffrono di artrite reumatoide, generando costi annuali diretti e indiretti di gestione della malattia di oltre 45 miliardi di euro all'anno. Le altre malattie infiammatorie croniche rappresentano un numero considerevole di pazienti. In Europa per esempio ci sono oltre 3 milioni di pazienti con malattie infiammatorie croniche dell'intestino.

SAM - Dal 20 al 50% dei pazienti con artrite cronica, come l'artrite reumatoide, mostrano una malattia costantemente attiva nonostante le avanzate terapie mirate attualmente disponibili. Il numero di pazienti con altre malattie infiammatorie croniche refrattarie alle terapie disponibili varia dal 100% al 30% a seconda della malattia

SOM – Dopo il completamento del trial sull’inibizione di p75NTR nell'artrite reumatoide e la sua approvazione, prevediamo la possibilità di trattare con gli inibitori di p75NTR una percentuale di pazienti con artrite reumatoide persistentemente attiva che va dal 2% al 5% dei pazienti prevalenti in Europa. Ciò corrisponderà ad un numero di pazienti variabile tra 15.000 a 35.000. I trattamenti mirati attualmente disponibili hanno un prezzo di mercato in Italia che va dai 5.000 ai 20.000 € / anno / paziente.

Limiti attuali tecnologie / Soluzioni

L'infiammazione è il meccanismo alla base in molte malattie croniche. Le caratteristiche specifiche della risposta infiammatoria in ciascuna malattia differiscono ma tutte comportano l'attivazione di cellule infiammatorie e una maggiore espressione di citochine e chemochine.
I glucocorticoidi sono i composti anti-infiammatori maggiormente utilizzati per il trattamento di numerose malattie infiammatorie croniche. Sono dei potenti soppressori dell'espressione di citochine e chemochine che controllano la risposta infiammatoria. I glucocorticoidi hanno pero’ degli effetti collaterali gravi e inaccettabili a medio-lungo termine, tra cui atrofia muscolare, osteoporosi con fratture, ipertensione, ulcere peptiche, diabete e infezioni gravi. La presenza di questi effetti collaterali è il fattore limitante nella terapia con glucocorticoidi e che ha incentivato la ricerca e lo sviluppo di nuovi composti. I nuovi farmaci biologici, sviluppati per bloccare e regolare le attività delle citochine infiammatorie e dei loro recettori, rappresentano uno strumento terapeutico innovativo per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche e con un enorme potenziale. Tuttavia, le citochine sono pleiotropiche e i loro effetti sono ridondanti, quindi il blocco di una specifica attività delle citochine può essere compensato da altre citochine che hanno effetti sovrapponibili. Infatti, nonostante questi trattamenti innovativi, considerando i soli pazienti con artrite cronica, circa il 50% dei pazienti mostra un'attività infiammatoria persistente e un accumulo di danni articolari che determina il progressivo peggioramento con elevati costi sanitari e sociali. Rispetto ai farmaci tradizionali i costi dei farmaci biologici sono elevati oltre ad avere un'emivita breve e condizioni di conservazione particolari.

Tecnologia e nostra soluzione

La scoperta che le cellule del sangue periferico e i tessuti infiammati di pazienti con malattie infiammatorie croniche sono caratterizzati da una maggiore espressione del recettore pro Nerve Growth Factor (proNGF), p75NTR, ha consentito gli inventori di identificare p75NTR come un nuovo bersaglio terapeutico nell'infiammazione cronica. L'inibizione di p75NTR riduce l'attivazione delle vie infiammatorie intracellulari con conseguente marcata diminuzione della sintesi di diversi mediatori dell’infiammazione. L'inibizione di p75NTR in vitro ottenuta utilizzando specifici inibitori peptidici o non peptidici o anticorpi monoclonali contro p75NTR ha un effetto antinfiammatorio potenzialmente utile per il trattamento di molte malattie infiammatorie croniche, indipendentemente dalla loro complessa eziologia. Questo perche’, qualunque sia l'eziologia, le citochine infiammatorie prodotte dai monociti attivati e da altre cellule sono i driver dell'infiammazione in tutte le malattie infiammatorie croniche.
Poiché i meccanismi patogenetici a valle dell'infiammazione sono comunemente condivisi, recenti strategie terapeutiche si sono concentrate nel bloccare l'attività delle citochine per il trattamento di patologie apparentemente distinte l'una dall'altra. Infatti, gli inibitori specifici delle citochine (ad esempio gli inibitori di IL-1, IL-6 o TNF) sono utilizzati in modo variabile sia nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche di origine autoimmune che in quelle autoinfiammatorie. Inoltre, la fattibilità e l'efficacia del targeting dei meccanismi a monte è dimostrata dal recente sviluppo di inibitori chimici delle chinasi (i cosiddetti Janus chinasi, JAK), coinvolti nelle vie di segnale intracellulare di diversi recettori citochinici. Gli inibitori JAK sono stati recentemente approvati nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche.

Roadmap

Testare in ulteriori modelli animali di artrite l'efficacia degli inibitori non peptidici di p75NTR. Confronto tra gli effetti in vivo degli inibitori non peptidici di p75NTR e degli anticorpi monoclonali. Analisi delle dosi e vie di somministrazione dell ‘inibitore non peptidico di p75NTR in collaborazione con la PharmatrophiX e il Prof Frank Longo, Stanford University USA. Studi longitudinali per definire l'espressione di p75NTR durante la progressione della malattia e dopo l'uso di trattamenti standard in pazienti con artrite responder e non responder. Progettare uno studio di fase II per il trattamento con inibitori di p75NTR dei pazienti con artrite reumatoide.