Questa invenzione riguarda la sintesi di peptidi in fase solida (SPPS) con supporti ottenuti da polidivinilbenzene mesoporoso (PDVB). Esso è altamente rigonfiabile in molti solventi diversi, con area superficiale e volume dei pori molto elevati, e diametri dei pori che risultano ugualmente molto grandi. Ciò permette la sintesi di peptidi a catena lunga anche in solventi più ecologici rispetto alla tecnologia corrente, mantenendo le stesse selettività e purezza del prodotto finale. Il processo produttivo risulta così più sostenibile, sia sotto il profilo economico che ambientale.
Stato del brevetto
DEPOSITATO
Numero di priorità
EP18164049
Data di priorità
26/03/2018
Licenza
INTERNAZIONALE
Mercato
1980 al 2017 il numero di farmaci a base di peptidi approvati è cresciuto a ritmo costante fino a 64 (USA, UE). Il 75% dei 16 farmaci approvati dal 2010 derivano dalla SPPS. Nel 2017 il fatturato globale da farmaci a base di peptidi diversi dall’insulina ha raggiunto circa 25 miliardi USD.
Fra di essi gli undici top-seller hanno generato circa l‘80% delle entrate e di queste circa l’80% deriva dalla SPPS.
Fonte: Michael K. Dunn (Ferring Research Institute), Peptidic Therapeutics Update, 13th Annual Peptide Therapeutics Symposium October 25 – 26, 2018, La Jolla (CA, USA)
Problema
I peptidi sono una vasta classe di sostanze naturali con importantissime funzioni biologiche (proteine, enzimi, ormoni). Le loro molecole sono formate da catene di amminoacidi diversi legati fra loro in ordine ben definito e si possono sintetizzare mediante la SPPS. Dopo che il primo amminoacido è stato agganciato a un supporto solido, formato da un materiale polimerico (resina), gli amminoacidi successivi vengono aggiunti consecutivamente l’uno all’altro. Dopo l’aggiunta dell’ultimo il peptide viene sganciato dal supporto con resa, selettività e purezza finali elevate.
Per formare catene fino a qualche decina di amminoacidi serve spazio sufficiente all’interno del solido, che con la tecnologia attuale viene creato dal rigonfiamento del supporto da parte di un solvente. Quest’ultimo, allo stesso tempo, deve mantenere disciolti vari reagenti e prodotti coinvolti nella sintesi.
Per la maggior parte delle applicazioni industriali della SPPS esiste una sola scelta di compromesso del solvente, non ottimale sotto gli aspetti, per esempio, della sicurezza e della sostenibilità ambientale. Con la tecnologia attuale si può arrivare fino alla produzione di circa una tonnellata di solvente di scarto per chilogrammo di peptide. Considerato il crescente interesse verso API (Active Pharmaceutical Ingredients – ingredienti farmaceuticamente attivi) di natura peptidica il miglioramento della gestione del solvente nella SPPS è di estrema importanza nell’ambito sia dell’industria farmaceutica e che della produzione dei materiali polimerici.
Limiti attuali tecnologie / Soluzioni
Le classiche resine di Merrifield per SPPS sono copolimeri idrofobici a base di stirene-divinilbenzene a basso grado di reticolazione. Gli amminoacidi ed i peptidi sono invece sostanze idrofili, per cui il rigonfiamento dei supporti e la dissoluzione di reagenti e prodotti richiedono solventi con caratteristiche tendenzialmente opposte. Nei supporti polimerici stirenici l’efficienza della reazione di aggiunta degli amminoacidi alle catene peptidiche tende a diminuire al crescere della loro lunghezza, in particolare per alcuni amminoacidi, a causa delle loro crescenti repulsioni steriche con il supporto. Questo può produrre errori nella sequenza di amminoacidi che formano il peptide, compromettendone il risultato. I solventi più adatti alla SPPS trovati finora sono il diclorometano e soprattutto la N,N-dimetilformammide, tossica ma attualmente utilizzata nella maggior parte delle applicazioni industriali.
Alcuni supporti di tipo più avanzato (ad esempio Champion II®, ArgoGel®, CLEAR®, Tantagel®, NovaPeg® o ChemMatrix®), che incorporano parti di poliacrilammide o poletilenglicole, riescono a rigonfiarsi anche in solventi diversi. Tuttavia anche per questi supporti, più costosi, la scelta del solvente resta ancora limitata soprattutto dalla natura del supporto.
L’applicazione alla SPPS di supporti polimerici dotati di spazio interno e area superficiale interna elevati e capaci di mantenerli in molti solventi diversi potrebbe essere la chiave per sostituire la N,N-dimetilformammide con solventi che, da un lato, siano più sicuri e più sostenibili per l’ambiente e che, dall’altro, garantiscano condizioni di reazione migliori per la sintesi del peptide.
Killer Application
Questa invenzione si applica ai seguenti campi:
Tecnologia e nostra soluzione
La nostra invenzione riguarda l’uso di supporti solidi per SPPS a base di polidivinilbenzene mesoporoso (PDVB). Si ottiene dal divinilbenzene, già utilizzato per la produzione di resine industriali su larga scala e possiede, nello stato secco, porosità dal 60 al 90%, diametro medio dei pori compreso fra 10 e 80 nm e alta area superficiale specifica (102-103 m2·g-1). Il PDVB mantiene le sue caratteristiche anche quando è “rigonfiato” in molti solventi diversi, con differenze relativamente piccole fra l’uno e l’altro. Può essere funzionalizzato con linkers (Wang, Rink, etilendiammina) che forniscono il punto di aggancio al supporto del primo amminoacido. Vengono poi attaccati, uno alla volta, tutti gli altri amminoacidi e infine il peptide prodotto viene staccato dal supporto.
Con supporti a base di PDVB si ottengono peptidi con buona resa ed elevate selettività e purezza, non solo in N,N-dimetilformammide, ma anche in solventi come l’acetonitrile, più benigni per l’ambiente. Per esempio, con la nostra invenzione il decapeptide ACP 65-74, considerato particolarmente difficile da sintetizzare, viene prodotto in acetonitrile con purezza dell’80%, mentre con i supporti convenzionali la sua sintesi è possibile solo in N,N-dimetilformammide.
I supporti a base di PDVB mesoporoso della nostra invenzione si presentano dunque come alternative green, utili a migliorare sia l’impatto economico che quello ambientale dei processi di SPPS, rispetto a quelli convenzionali.
Vantaggi
Rispetto alla tecnologia di SPPS attuale questa invenzione consente:
Roadmap
Lo sviluppo di un processo industriale per la produzione di API a base di peptidi mediante SPPS secondo questa invenzione richiede:
TRL
Il team
