La presente invenzione si riferisce a una terapia mediata da interferenza da RNA per malattie neurodegenerative associate ad anomalie della proteina tau associata ai microtubuli (taupatie)
Stato del brevetto
DEPOSITATO
Numero di priorità
2015IT-TO00185
Data di priorità
25/03/2015
Licenza
-
Mercato
Terapia della Demenza Frontotemporale con Parkinsonismo legata al cromosoma 17 (FTDP-17): colpisce circa 3 persone su un milione, insorge verso i 40 anni, ha effetti progressivi debilitanti che portano alla morte in una decina di anni, ha un elevato costo sociale.
FARMACO ORFANO
• Lo splicing alterato dell’esone 10 di MAPT è stato osservato anche in:
• Malattia di Alzheimer (500 individui su 100.000)
• Malattia di Huntington (0,5 – 1 individui su 100.000)
• Distrofia Miotonica di tipo 1 (1 individuo su 100.000)
• Malattia di Parkinson (100 su 100.000 individui)
Problema
Demenza Frontotemporale con Parkinsonismo legata al cromosoma 17 (FTDP-17): Malattia genetica rara (0,3 su 100.000 persone)
Si manifesta mediamente fra i 40 ed i 65 anni
Colpisce in ugual misura entrambi i sessi
Caratterizzata da disturbi comportamentali, cognitivi e motori (parkinsonismo) e deficit del linguaggio
Neurodegenerazione progressiva dei lobi frontali e temporali del cervello
Mutazioni nel gene MAPT (proteina Tau)
Aggregati proteici neurofibrillari
Non esistono cure (é designata come orphan disease in USA e EU)
Costo sociale elevato. Il gene MAPT produce due tipi di RNA messaggero (mRNA) mediante un evento di splicing alternativo: la forma contenente l’esone 10 (E10+) e la forma senza esone 10 (E10-).
In condizioni normali le due isoforme sono in rapporto 1:1. Mutazioni del gene MAPT umano che causano un’eccessiva inclusione dell’esone 10 (E10+), alterano la proporzione E10+/E10- e causano accumulo della proteina in aggregati neurofibrillari, neurodegenerazione e FTDP-17.
Limiti attuali tecnologie / Soluzioni
Metodi per la correzione dello splicing
• Poco efficienti
• Costosi
• Aspecifici
Killer Application
• Terapia di malattie neurodegenerative
• Cura della Demenza Frontotemporale con Parkinsonismo legata al cromosoma 17
• Cura nelle neurodegenerazioni dovute ad alterazioni della proteina tau (taupatie)
Tecnologia e nostra soluzione
Degradazione selettiva dell’isoforma E10+ mediante short interfering RNAs (siRNA) che operano “RNA interference” (RNAi). L’invenzione si riferisce a una terapia mediata da interferenza da RNA per malattie neurodegenerarive associate ad anomolie della proteina tau associata ai microtubuli (taupatie). Gli siRNA oggetto dell’invenzione sono disegnati per eliminare selettivamente la forma E10+ di MAPT e ristabilire il rapporto fisiologico E10+/E10- e costituiscono un approccio terapeutico per la FTDP17. L’RNA interference (RNAi) è un processo naturale di silenziamento post-trascrizionale dell’espressione genica iniziato da RNA a doppio filamento (dsRNA) di sequenza omologa al gene target. Dimostrata efficacia di tre siRNA, in cellule in coltura, che portano alla correzione dello splicing alterato grazie all’eliminazione selettiva del trascritto contenente l’esone 10.
I dati ottenuti:
• in linee cellulari trasfettate con minigeni reporter
• in linee cellulari su MAPT/tau endogena
• in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSc) ottenute da fibroblasti di pazienti con mutazione MAPT E10+16 e differenziate in neuroni maturi (modello cellulare di malattia)
Dimostrano che i tre siRNA sono in grado di riportare il trascritto MAPT e la proteina tau ad un rapporto 3R:4R normale.
Vantaggi
Gli siRNAs oggetto dell’invenzione sono capaci di inibire selettivamente lʼisoforma del gene MAPT contenente lʼesone 10 e possono essere applicati per la terapia della demenza frontotemporale ed altre malattie.
In sintesi, i vantaggi di questo approccio rivoluzionario:
• Tessuto-specificità dell’effetto (i piccoli RNA interferenti agiscono solo laddove l’isoforma di splicing aberrante è presente);
• Specificità di target dovuto alla specificità dell’interazione tra acidi nucleici (ridotti effetti off-target);
• Semplicità di sintesi dei siRNA su larga scala;
• Si basa su un meccanismo endogeno presente nelle cellule stesse.
Roadmap
Breve termine: validazione in vivo in un modello di FTDP-17 (iniezioni intraventricolari, intraperenchimali e sistemiche in topi transgenici) TRL 5-6. Medio termine: Trials clinici in partnerchip con azienda farmaceutica TRL 7-8. Lungo termine: Fase finale con immissione sul mercato della terapia TRL9.
TRL
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