La presente invenzione si riferisce ad una terapia mediata da “RNA interference” o interferenza da RNA per la leucodistrofia autosomica dominante dell’età adulta (ADLD), una malattia neurodegenerativa ad andamento progressivo lento causata da un’eccessiva produzione della proteina lamina B1 (LMNB1), dovuta a duplicazioni del gene o ad un’alterazione delle regioni di regolazione della lamina B1.

Stato del brevetto

DEPOSITATO

Numero di priorità

102017000121288

Data di priorità

25/10/2017

Licenza

EUROPA

Mercato

Il trattamento di malattie genetiche rappresenta un’enorme sfida del mondo di oggi. Circa 350 milioni di persone nel mondo sono affette da malattie rare, di queste circa l’80% è genetico. Sfortunatamente, solo il 5% delle malattie rare ha un’opzione terapeutica disponibile. L’FDA ha approvato circa 770 farmaci orfani dalla pubblicazione del regolamento per i farmaci orfani. In questo momento, ci sono più di 560 farmaci in fase di sviluppo per le malattie rare.

TAM – Pazienti con malattie genetiche associate a duplicazione di gene/i trattabili con il silenziamento allele-specifico (ASP-siRNA) come Alzheimer e la malattia di Pelizaeus-Merzbacher.

SAM – circa 150 pazienti con ADLD (50 famiglie nel mondo)

SOM – pazienti ADLD effettivamente trattabili (50-80% del SAM)

Problema

L’identificazione di opzioni terapeutiche per le malattie genetiche rare rappresenta un’enorme sfida ed un dovere morale per la comunità scientifica. Un’opzione terapeutica è disponibile solo per circa il 5% delle malattie rare e a causa di mercati estremamente limitati e fondamentalmente individuali, le malattie orfane non sono di interesse per l’industria farmaceutica.

La leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto (ADLD) è una malattia fatale associata ad una demielinizzazione simmetrica del sistema nervoso centrale. L’ADLD è causata da un’eccessiva produzione della proteina Lamina B1 (LMNB1) associata ad una duplicazione del gene. Infatti, i pazienti ADLD hanno tre alleli LMNB1 nel loro genoma, e non le due copie fisiologiche. La malattia insorge nella quarta-quinta decade di vita con sintomi autonomici che precedono anomalie cerebellari e piramidali di molti anni.

Ad oggi non sono disponibili opzioni terapeutiche per l’ADLD ed i trattamenti medici possibili sono esclusivamente palliativi.

Negli ultimi anni, l’uso di piccolo molecole di RNA note come siRNA è diventato una scelta frequente per sviluppare terapie basate sul silenziamento genico. Purtroppo, uno dei problem principali del silenziamento genico è il causare uno spegnimento eccessivo del gene target, causando conseguenze patogeniche. Questa preoccupazione deriva dal fatto che i geni sensibili al dosaggio spesso causano fenotipi patologici sia se in eccesso che se in difetto.

Limiti attuali tecnologie / Soluzioni

La leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto (ADLD) è una malattia fatale e SENZA CURA associata ad una demielinizzazione simmetrica del Sistema nervosa centrale. I pazienti ADLD hanno bisogno di una terapia per questa malattia neurodegenerative.

Più in generale, esiste la necessità di svillupare promettenti opzioni terapeutiche per tutte le malattie genetiche mendeliane o sidromiche associate a duplicazione di gene/i.

Il nostro brevetto rappresenta la prima strategia terapeutica per una malattia genetica associate a duplicazione di gene/i. Questo approccio può essere sfruttato per trattare pazienti con malattie genetiche mendeliane o sindromiche associate a duplicazione genomica e con un polimorfismo codificante in eterozigosi nel gene target (gene duplicato).

Killer Application

Dato che i siRNA allele-specifici sono in grado di spegnere specificatamente la copia in più del gene LMNB1 nei pazienti ADLD, vogliamo sviluppare un farmaco che può essere somministrato a questi pazienti, sia in fase iniziale che finale di malattia.

L’idea è di identificare una strategia di somministrazione clinicamente percorribile (molecole virali o non-virali), in altre parole dobbiamo identificare una via di somministrazione.

Un altro punto critico è l’identificazione di biomarcatori che ci permettano di monitorare la progressione della malattia nel tempo e, ovviamente, anche l’efficacia delle potenziali terapie.

Abbiamo anche bisogno di autorizzazioni per l’«uso compassionevole» o la designazione farmaco orfano per poter somministrare ai pazienti ADLD il farmaco.

Tecnologia e nostra soluzione

La presente invenzione rappresenta la prima opzione terapeutica per la leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto (ADLD), una malattia neurodegenerativa progressiva causata da un’eccessiva produzione della proteina Lamina B1 (LMNB1) associata a duplicazioni del gene o ad errori nelle regioni regolatorie del gene LMNB1. La tecnologia rappresenta una strategia terapeutica in grado di ripristinare i livelli fisiologici di proteina Lamina B1 nei pazienti ADLD, fruttando siRNA allele-specifici (ASP-siRNA) in grado di riconoscere specificatamente un polimorfismo frequentemente in eterozigosi nei pazienti. Questi ASP-siRNA sono in grado di spegnere uno specifico allele del gene LMNB1 (la copia in eccesso) nelle cellule dei pazienti ADLD, mantenendo trascrizionalmente attivi i due alleli fisiologici, come nei soggetti sani.

Vantaggi

L’inibizione di uno specifico allele permetterà di evitare uno spegnimento eccessivo e potenzialmente dannoso del gene target. Questa caratteristica è essenziale per sviluppare una terapia sfruttabile in clinica, perché un silenziamento eccessivo del gene LMNB1 potrebbe causare effetti tossici, come evidenziato in modelli cellulari e murini. I siRNA allele-specifici sono in grado di discriminare due sequenze che differiscono per un solo nucleotide (il polimorfismo targettato). Per questo motivo, è improbabile il verificarsi di effetti off-target.

Roadmap

Sviluppo di molecole di siRNA allele-specifici utilizzabili nella pratica clinica

Uso compassionevole?

Designazione di farmaco orfano: ruolo essenziale delle associazioni pazienti (Fondazione ELA e ADLD – ASSOCIAZIONE LEUCODISTROFIA AUTOSOMICA DOMINANTE)

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