EpiOUTAUT – MODULATORI EPIGENETICI PER IL TRATTAMENTO DEI SINTOMI PRINCIPALI DELL’AUTISMO

Mercato

Si stima che nel mondo un bambino su 160 abbia un DSA. L'elevata prevalenza sembra aumentare a livello globale grazie a una migliore consapevolezza, strumenti diagnostici e reportistica. Il mercato DSA risulta abbastanza trascurato con una chiara opportunità per le aziende di capitalizzare tale mercato sviluppando e lanciando un farmaco efficace che tratti un sintomo principale. Si prevede che il mercato DSA continui a crescere con un tasso medio annuo del 4,3% (CAGR) nell’arco temporale 2018-2026. L’America settentrionale ha generato un fatturato di 1.911,7 milioni di dollari nel 2018 e dovrebbe crescere fino al 2026. Si prevede che l'Europa sarà la seconda regione più importante in termini di reddito. La prevalenza della sindrome rara autistica 7DupASD è stimata in 1: 7.500-1: 20.000, qualificandosi come una malattia rara [ORPHA: 96121] fornendo quindi la possibilità di ottenere l'esclusività di mercato attraverso la designazione di farmaco orfano. Ci sono più di 6000 malattie rare che colpiscono 30 milioni di cittadini dell'UE. L'80% delle malattie rare sono di origine genetica e sono spesso croniche e pericolose per la vita.

Limiti attuali tecnologie / Soluzioni

Le attuali linee guida per il trattamento del DSA consigliano l'uso di un intervento farmacologico per gestire il comportamento dirompente e per migliorare la compliance con gli interventi comportamentali piuttosto che trattare i sintomi principali. Le classi farmacologiche prescritte più comuni sono farmaci antipsicotici, antidepressivi, stimolanti e anticonvulsivanti. Gli unici due trattamenti approvati dalla FDA sono i farmaci antipsicotici atipici, risperidone e Abilify, per il trattamento dell'irritabilità. Diverse aziende stanno sviluppando nuovi farmaci concentrandosi su vari bersagli e meccanismi d'azione, principalmente la modulazione della neurotrasmissione alla sinapsi o l'alterazione dei livelli di serotonina alla sinapsi. Un esempio è Latuda, sviluppato da Dainippon Sumitomo Pharm, che ha un effetto antagonista sui recettori della dopamina e della serotonina. Un altro prodotto è una terapia enzimatica sostitutiva, CM-AT, sviluppata da Curemark, che mira a migliorare il sistema digestivo disfunzionale nei bambini autistici. I progetti del Prof. Testa mirano a sviluppare agenti farmacologici per trattare i sintomi principali nelle sindromi autistiche rare, partendo dallo studio delle lesioni genetiche patogenetiche chiavi.

Tecnologia e nostra soluzione

Il gruppo del Prof. Giuseppe Testa ha sviluppato modelli di malattia - disease avatars - che comprendono neuroni differenziati ed organoidi cerebrali partendo da cellule staminali pluripotenti riprogrammate da fibroblasti di pazienti affetti da 7DupASD e altre patologie rare del neurosviluppo. Grazie alla caratterizzazione di questi modelli è stato possibile mostrare che il rimodellamento della cromatina svolge un ruolo chiave nella repressione dell’espressione di geni fondamentali per le funzioni neuronali in 7DupASD. Questi risultati hanno portato all’identificazione di molecole inibitori di LSD1 (enzima demetilasi 1A specifico per la lisina) come possibile trattamento farmacologico per la 7DupASD. Studi proof-of-concept hanno dimostrato l’efficacia di inibitori di LSD1, sviluppati da IEO, nel migliorare il comportamento iposociale in modelli murini transgenici di 7DupASD. L’effetto di queste molecole su uno dei sintomi principali dell’autismo apre la strada alla possibile applicazione terapeutica di questi composti ad un numero più ampio di sindromi autistiche grazie alla convergenza nei sintomi principali.

Roadmap

Gli obiettivi futuri da raggiungere includono:
1) studi preclinici regolatori, inclusi studi tossicologici completi e produzione GMP del candidato clinico;
2) Definizione del percorso di approvazione normativa, inclusa la designazione di farmaco orfano;
3) Progettazione e sviluppo di uno studio clinico di fase I / II in pazienti 7DupASD.

È importante sottolineare che sono già state stabilite collaborazioni con centri clinici specializzati e un'associazione di famiglie di pazienti 7DupASD a livello mondiale che forniranno l'esperienza clinica e l'infrastruttura, insieme alle coorti di pazienti, per progettare e preparare i primi studi clinici dell'inibitore dell'LSD1 in 7DupASD.