Questa invenzione riguarda piccole molecole 70 volte più efficaci della temozolomide in vitro su linee cellulari di GB derivanti da pazienti e con efficacia comparabile a quella del bevacizumab, ma con migliorate proprietà drug-like. I composti fino ad ora identificati sono da considerarsi hit. L’esperienza degli inventori nell’identificazione di hit sfruttando tecniche moderne, che comprendono sia competenze chimiche che biologiche hanno portato all’identificazione e miglioramento di serie di hit di alta qualità.
Stato del brevetto
DEPOSITATO
Numero di priorità
EP21201359
Data di priorità
07/10/2021
Licenza
EUROPA
Mercato
È stato stimato che il mercato globale di farmaci contro il GB raggiungerà $2.3 miliardi entro il 2029 (CAGR = 12,7%), a causa dell’aumento della popolazione geriatrica, aumento delle cause di incidenza e una ricca pipeline di nuovi prodotti. Il mercato è suddiviso in bevacizumab, temozolomide e Gliadel Wafer (carmustina). Si prevede che l’incidenza di GB aumenterà del 23% durante il periodo considerato. Un’analisi dettagliata del mercato dei trattamenti del GB e il suo trend è reperibile https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/glioblastoma-multiforme-treatment-gbm-market.
Problema
Il tumore al cervello e ad altri tumori del sistema nervoso sono la decima causa di morte per uomini e donne. A livello globale, oltre 241.000 persone muoiono ogni anno a causa di cancro al cervello o al sistema nervoso, e il glioblastoma (GB) è la forma più comune della malattia. Il GB è un tumore cerebrale maligno che si sviluppa dagli astrociti, è spesso aggressivo e cresce nei tessuti cerebrali normali circostanti. L’incidenza di GB è di 2-3 per 100.000 adulti all’anno e rappresenta il 52% di tutti i tumori cerebrali primari.
Gli aspetti più limitanti di questa patologia sono l’aggressività e la facilità con cui il tumore può ripresentarsi, la difficoltà di raggiungere il tumore e la farmacoresistenza. Segni e sintomi di GB sono strettamente correlati alle dimensioni e alla posizione del tumore. La disponibilità di sole cure palliative, così come il rischio di ricadute, fanno del GB la forma più maligna e letale di tumori cerebrali primari.
Limiti attuali tecnologie / Soluzioni
La terapia standard per il glioblastoma è la chirurgia, seguita da radioterapia e chemioterapia. Nonostante l’elevata invasività di questo trattamento, il tasso di sopravvivenza è estremamente basso, con meno del 5% dei pazienti che sopravvivono dopo 5 anni. La sede del tumore, la sua aggressività e la probabilità di recidive rendono inefficace la sola chirurgia. L’efficacia della chemioterapia, d’altro canto, è ostacolata dall’elevata probabilità di insorgenza di resistenza ai farmaci, nonché dalla difficoltà per molti farmaci di passare la barriera emato-encefalica (BEE). Un altro problema relativo ai farmaci attuali è la ristretta finestra terapeutica per ottenere un’efficacia sufficiente con effetti collaterali accettabili.
Data la limitazione di tutte le attuali terapie (bassa specificità, numerosi effetti collaterali, bassa biodisponibilità, difficoltà a passare il BEE ecc.), Lo sviluppo di nuovi approcci per il trattamento del GB rimane un bisogno sottovalutato.
Killer Application
L’applicazione principale della nostra invenzione è lo sviluppo di agenti antitumorali nuovi e più efficaci con proprietà simili a farmaci e un elevato potenziale terapeutico per il trattamento del GB. Lo sviluppo di un sistema di rilascio del farmaco post-chirurgico è un valore aggiunto della presente invenzione, per aggirare il BBB e prevenire la clearance sistemica del farmaco e/o la degradazione chimica/enzimatica, nonché per ridurre la tossicità sistemica.
Tecnologia e nostra soluzione
La presente invenzione descrive piccole molecole 70 volte più efficaci in vitro della temozolomide su linee cellulari tumorali derivate da paziente, e con efficacia paragonabile a quella del bevacizumab, ma con migliorate caratteristiche farmacologiche.
L’attività citotossica di tutte le nuove entità chimiche (NCE) sono state valutate in vitro tramite test MTT su due linee cellulari tumorali umane U87MG e RPMI 8226, rappresentative rispettivamente del glioblastoma multiforme umano (GBM) e del mieloma multiplo. La vitalità cellulare è stata valutata dopo 24 ore di trattamento continuo con NCE a una singola concentrazione e l’indagine è stata poi estesa solo per composti efficaci a diverse tempistiche (24, 48 e 72 ore) e diverse concentrazioni (1-60 μM) mediante test SRB. La capacità dei composti più promettenti di contrastare la motilità cellulare e la tendenza a metastatizzare è stata poi dimostrata dal saggio della camera di Boyden. La successiva valutazione delle escrescenze dei neuriti indotte da NGF eseguita sui gangli della radice dorsale (DRG) di ratti Sprague-Dawley embrionali di 15 giorni, ha dimostrato l’assenza di effetto neurotossico. Una volta dimostrato il potenziale in vitro dei composti selezionati, il meccanismo d’azione è stato studiato in via preliminare valutando la loro capacità di inibire il complesso proteasoma mediante sonda fluorescente 7-Amido-4-Methylcoumarine. L’indagine sul meccanismo è in corso.
Vantaggi
La nostra invenzione consentirà di sviluppare nuovi agenti antitumorali con efficacia e biodisponibilità migliorate rispetto agli attuali chemioterapici.
I composti descritti sono 70 volte più attivi in vitro rispetto alla temozolomide su GB e altrettanto efficaci del bevacizumab, ma con migliori caratteristiche drug-like. Poiché i composti brevettati sono piccole molecole, il loro sviluppo e la produzione su larga scala sono più facili rispetto ai farmaci biotecnologici. Infine, le procedure sintetiche sono state sviluppate con un approccio più ecologico riducendo l’uso di solventi tossici e reagenti pericolosi.
Roadmap
Ad oggi, i composti selezionati possoono essere considerati degli hit con già un’efficacia comparabile o superiore ai trattamenti in uso. Stiamo attualmente definendo il meccanismo d’azione. Per ottenere nuovi potenziali candidati farmaci, sono però necessari ulteriori investimenti:
TRL
Team
