L’invenzione riguarda composizioni farmaceutiche comprendenti coniugati batteriofago-lipide, in cui il lipide, come il glicolipide alfa-Galattosilceramide, è immunologicamente attivo e il batteriofago è ingegnerizzato per legarsi a cellule bersaglio e veicolare determinanti antigenici in grado di stimolare una risposta immunitaria. L’impiego è nell’ambito di strategie immunoterapeutiche contro il cancro e contro agenti infettivi.
Stato del brevetto
DEPOSITATO
Numero di priorità
IT-102017000009270
Data di priorità
27/01/2017
Licenza
INTERNAZIONALI
Mercato
La rilevanza economica di strategie riguardanti “l’immunoterapia contro il cancro” è nota. Si tratta di un mercato in espansione di cui è difficile prevedere i limiti. Attualmente i vaccini rappresentano il segmento maggiore (≈20%) del mercato globale dei prodotti biofarmaceutici (≈$163 billion)ed Il mercato globale dei vaccini contro il cancro è stato stimato intorno ai $4,188 milioni nel 2019.
Problema
Con questa nuova tecnologia ci proponiamo di contribuire alla formulazione di nuove strategie immunoterapeutiche contro il cancro e contro agenti infettivi.
Nella lotta contro il cancro strategie immunoterapeutiche differenti, usate in combinazione, consentono di ottenere risultati migliori, pertanto accanto all’esigenza di migliorare l’efficacia delle strategie disponibili c’è quella di proporne di nuove rapidamente realizzabili, ed a costi contenuti.
Proponiamo una tecnologia per la Formulazione di nanoparticelle naturali basate su batteriofagi filamentosi in grado di veicolare antigeni proteici e lipidi immunologicamente attivi, e di essere indirizzate a specifiche cellule bersaglio. La nostra proposta rientra nella linea di attuazione di terapie combinate in grado di attaccare su più fronti le cellule tumorali e di adottare strategie terapeutiche innovative e più efficaci in grado di contrastare i diversi meccanismi di escape dalla risposta immunitaria messe in atto dalle cellule cancerose.
Limiti attuali tecnologie / Soluzioni
I principali campi d’intervento nel settore delle immunoterapie (CAR, adoptive T cell therapy; monoclonal antibodies) hanno costi di produzione e preparazione relativamente elevati. Nuove implementazioni tecnologiche dovrebbero abbattere i costi oltre ad espandere l'efficienza terapeutica, garantendone così l'accesso a tutti i pazienti.
La tecnologia da noi proposta,oltre ad essere sicura, prevede bassi costi di produzione. Inoltre è oramai opinione diffusa che nella lotta contro il Cancro diverse strategie immunoterapeutiche dovrebbero essere usate in combinazione, pertanto accanto all’esigenza di migliorare l’efficacia delle strategie disponibili c’è quella di proporre nuove strategie che coniughino l’efficienza terapeutica alla rapidità di realizzazione.
Killer Application
Al momento attuale, non esistono sul mercato prodotti di immunoterapia basati su batteriofagi ingegnerizzati. Tuttavia, data l'enorme ed emergente bisogno di trovare nuove soluzioni tecnologiche per l’immunoterapia del cancro, la formulazione proposta assume una enorme rilevanza scientifica e industriale.
La tecnologia è basata sull’ uso di fagi ricombinanti coniugati a lipidi immunologicamente attivi e mira alla realizzazione di un prodotto utilizzabile per la lotta alle patologie oncologiche, che combini l’efficacia farmacologica con la sicurezza per la somministrazione nell’uomo e i costi vantaggiosi di produzione industriale, e che possa essere rapidamente utilizzato come agente terapeutico per indurre risposte immunitarie contro il Cancro in pazienti oncologici. Attualmente ci siamo focalizzati su uno studio preclinico basato su un modello di melanoma utilizzando fagi co-esprimenti antigeni Tumore Associati e il lipide antitumorale a-GalCer ed in grado di essere veicolati direttamente alle cellule tumorali.
Tecnologia e nostra soluzione
Si propone la formulazione di nanoparticelle naturali basate sul batteriofago filamentoso fd, non litico e non patogenico per l’uomo, per la veicolazione di lipidi immunologicamente attivi e ad attività anti-tumorale come ad esempio (ma non esclusivamente) il glicolipide alfa-Galattosilceramide (α-GalCer). Tali lipidi si associano alle proteine del rivestimento fagico per mezzo di legami idrofobici. Utilizzando la tecnologia del phage display, i batteriofagi sono inoltre ingegnerizzati per l’esposizione e la veicolazione di antigeni tumorali in alto numero di copie. Abbiamo dimostrato che la vaccinazione terapeutica con tali batteriofagi è in grado di inibire la crescita di tumori in modelli animali. Inoltre, la tecnologia proposta ci permette di costruire batteriofagi in grado di essere specificamente veicolati a sottopopolazioni di cellule dendritiche, per aumentare il riconoscimento e l’immunogenicità degli antigeni veicolati.
Vantaggi
La presente invenzione si inserisce nel campo della immunoterapia oncologica. L’utilizzo dei fagi come veicolo di lipidi immunomodulanti e peptidi derivati da antigeni tumorali a scopo vaccinale non è mai stato esplorato ed è pertanto altamente innovativo. I batteriofagi infettano e si moltiplicano esclusivamente nei loro ospiti (batteri) e sono abbondantemente diffusi nell’ ambiente. Per tale motivi la loro somministrazione nell’uomo può considerarsi sicura. Inoltre la loro produzione è relativamente semplice ed economicamente vantaggiosa e potrebbe pertanto rivestire un notevole interesse industriale.
In studi precedenti abbiamo dimostrato sia la capacità delle nanoparticelle fagiche di stimolare l’immunità innata, sia di indurre una forte risposta adattativa nei confronti degli epitopi veicolati. Più recentemente abbiamo evidenziato che la co-espressione di antigeni tumore-associati e di α-GalCer in nanoparticelle fagiche induce una forte riposta NKT, unitamente alla produzione di linfociti citotossici a specifica attività antitumorale. Si tratta pertanto di un approccio innovativo per potenziare le risposte anti tumorali, superando gli attuali limiti connessi all’uso in terapia dell’ α-GalCer.
Roadmap
Lo sviluppo della tecnologia e del brevetto proseguirà con la stesura di una Standard Operating Procedures per la preparazione dei fagi.
Il processo produttivo dei batteriofagi sarà pertanto ottimizzato su scala industriale mediante messa a punto del processo di produzione in appositi fermentatori, operando sule condizioni di crescita come la temperatura, i nutrienti, e l’ossigeno, e delle condizioni di purificazione.
Inoltre il progetto prevede la messa a punto di idonee strategie chimiche e biotecnologiche per la manifattura pre-GMP per la produzione e purificazione del prodotto che ha ottenuto più alta efficacia negli studi preclinici, mediante valutazione della qualità secondo i parametri descritti nelle linee guida dell’Europen Medical Agency (EMA), per successivi studi di fase I nell’uomo.
Stadio di sviluppo
La tecnologia oggetto di brevetto è stata già validata in laboratorio. Sono state infatti raccolte evidenze che la co-veicolazione del glicolipide α-GalCer e di un antigene tumore associato sulla superficie dei fagi filamentosi permette di potenziare la risposta immune adattativa anti tumorale e risulta protettiva in modelli animali di vaccinazione terapeutica, confermando uno sviluppo tecnologico di livello TRL3/4
La copertura geografica del brevetto è stata estesa attraverso una domanda di brevetto europeo e USA.
TRL
Il team
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