Composti per trattare il cancro e le condizioni infiammatorie

Dal 2014, quando l’olaparib ha ricevuto l’approvazione dell’FDA per il trattamento del cancro ovarico, gli inibitori delle poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP) ricoprono un ruolo chiave nel campo della medicina di precisione. La presente invenzione riguarda l’identificazione di nuovi, potenti e specifici inibitori delle PARP, basati su uno scaffold, il triazolobenzotiazolo (TBT), innovativo e versatile. Questi potranno essere usati a) per sviluppare nuovi agenti antitumorali che arricchiranno l’armamentario dei farmaci personalizzati, b) per trattare altre patologie in cui le PARP sono coinvolte, c) come preziose sonde chimiche per indagare i ruoli fisio-patologici delle meno espolarate famiglie di PARP.

Il cancro è una patologia complessa che può essere causata da molti fattori (ad esempio predisposizione genetica, stili di vita, fattori ambientali ed infezioni virali) e si conoscono circa 100 differenti tipi di tumori appartenenti a 6 categorie principali (carcinoma, sarcoma, mieloma, leucemia, linfoma, tumore misto). Più di 2.7 milioni di nuovi casi sono diagnosticati in Europa ogni anno e una morte su 4 è attribuita al cancro. Grazie a diagnosi precoce e terapie sempre più personalizzate, il 51% e il 38% dei tumori diagnosticati rispettivamente a donne e uomini sono trattati con successo, ma sfortunatamente gli altri tumori ancora rimangono incurabili. Ciò è prevalentemente dovuto a diagnosi tardiva, mancanza di adeguate terapie, aggressività e bassa compliance di alcuni trattamenti che sono responsabili di pesanti effetti collaterali.

In parallelo, più di 5 milioni di persone sono affette da malattie croniche infiammatorie (per esempio artrite reumatoide, lupus, dermatite atopica e morbo di Chron) progressivamente debilitanti, che minano la qualità della vita delle persone e che creano importanti oneri socio-economici. Le infiammazioni croniche possono anche essere causa di certi tumori. Gli immunosoppressori aspecifici sono i trattamenti usualmente utilizzati, ma c’è un urgente bisogno di  approcci alternativi e personalizzati.

I composti lead oggetto di questo brevetto inibiscono selettivamente alcune PARP che sono recentemente emerse come enzimi chiave in tumori ed infiammazione, suggerendoli quindi come alternative opzioni terapeutiche.

• Lo sviluppo di nuovi antitumorali che possano arricchire l’armamentario della medicina di precisione. Infatti, differentemente dagli inibitori PARP approvati, i nostri composti inibiscono selettivamente gli enzimi mono-ADP-ribosilanti che sono coinvolti nella progressione e nello sviluppo tumorale. L’ingresso nei clinical trial del primo inibitore della PARP7 come agente antitumorale, valida questo approccio.
• Il trattamento di altre patologie in cui sono coinvolti gli enzimi PARP, come l’infiammazione, dove le PARP mono-ADP-ribosilanti giocano un ruolo essenziale, come dimostrato dal primo inibitore della PARP14 sotto studi clinici per il trattamento della dermatite atopica.
• L’uso di questi composti che inibiscono in maniera specifica una o un ristretto numero di PARP come sonde chimiche per rivelare i ruoli fisiopatologici di queste famiglie meno studiate. Infatti noi abbiamo identificato i più potenti inibitori delle PARP10 e 15 mai riportati fino ad ora, il primo potente inibitore della PARP12 ed un composto che potentemente inibisce l’enzima poli-ADP-ribosilante PARP2.

• Novità strutturale: nessun inibitore PARP basato sul TBT è stato riportato fino ad ora. Il nucleo è versatile ed offre molte opportunità di manipolazione. Le molecole sono chimicamente fattibili con vie sintetiche già messe a punto e buone possibilità di scale-up. Inoltre, la produzione di piccole molecole presenta il principale vantaggio di essere meno costosa rispetto ai farmaci biotecnologici.
• Meccanismo d’azione alternativo: gli inibitori PARP approvati hanno arricchito l’armamentario antitumorale inibendo PARP1 e 2 che sono coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA. I nostri composti si spingono ancora oltre. Infatti, inibendo altre PARP che svolgono ruoli diversi nella progressione del cancro, amplieranno lo spettro d’azione di questa classe di farmaci e permetteranno di superare il problema della resistenza.