L’ invenzione si riferisce a glicerofosfoinositoli (GPIS) e loro derivati per utilizzo nel trattamento di patologie associate ad attività del fattore tissutale attivato da Lipopolisaccaride, quali patologie indotte da elevata batteriemia come lo shock settico.
Stato del brevetto
CONCESSO
Numero di priorità
RM2012A000473
Data di priorità
04/10/2012
Licenza
EUROPA ed USA
Mercato
Le informazioni sul mercato attuale e sulla sua evoluzione nel prossimo futuro circa la diagnosi ed il trattamento della sepsi e dello shock settico sono state presentate in diversi studi, come riportato nella tabella a lato (from “Sepsis Diagnostic Market Size, Share & Trends Analysis Report By Product (Instruments, Blood Culture Media, Assay Kits & Reagents, Software), By Technology, By Pathogen, By Testing Type, By Region, And Segment Forecasts, 2020 – 2027” Published Date: Feb, 2020; Base Year for Estimate: 2019; Historical Data: 2016 – 2018; Report ID: GVR-1-68038-352-2). I principali attori nel mercato globale della diagnostica della sepsi includono: T2 Biosystems, Inc. (US), EKF Diagnostics (UK), bioMérieux, Inc. (US), Sandstone Diagnostics, Inc. (US), Becton, Dickinson and Company (US), Immunexpress (US), Cube Dx GmbH (Austria), e Axis-Shield Diagnostics Ltd. (Scotland), sono alcuni dei principali attori che operano nel mercato della diagnostica della sepsi. Si ritiene che il composto naturale brevettato prevenga il passaggio dalla sepsi allo shock settico riducendo il rischio di morte
Problema
SEPSI E SHOCK SETTICO
La sepsi è una disfunzione organica potenzialmente letale, causata da una risposta disregolata all'infezione che include l'infiammazione sistemica. Una progressiva gravità dell'infezione porta dalla sepsi allo shock settico.
Diversi studi hanno portato alla compilazione di linee guida per questa syndrome, che resta tuttavia pericolosa per la vita ed irrisolta. Come citato su Sepsis and septic shock: guideline-based management (Siddharth Dugar et al., Cleveland Clinic Journal of Medicine. January 2020, 87 (1) 53-64; DOI: https://doi.org/10.3949/ccjm.87a.18143) :
“La sepsi colpisce 750.000 pazienti ogni anno negli Stati Uniti ed è la principale causa di morte nei pazienti critici, uccidendo più di 210.000 persone ogni anno. Circa il 15% dei pazienti con sepsi va incontro a shock settico, e rappresenta il 10% dei ricoveri in unità di terapia intensiva (ICU) con un tasso di mortalità superiore al 50%. Tra il 2000 e il 2008, negli Stati Uniti l'incidenza della sepsi è raddoppiata, forse a causa di un maggior numero di malattie croniche associate all’invecchiamento della popolazione, insieme all'aumento della resistenza agli antibiotici e all'aumento dell'uso di procedure invasive, farmaci immunosoppressori e chemioterapia.
Il costo delle cure relative al trattamento della sepsi negli Stati Uniti è di oltre 20,3 miliardi di dollari all'anno.
Il composto naturale brevettato e qui presentato può migliorare il trattamento dello shock settico nella sua fase iniziale.
Limiti attuali tecnologie / Soluzioni
Come affermato in "Prospects for the Management of Sepsis in an Era of Personalized Medicine di Jonathan Cohen (Dep. Of Medicine, Brighton and Sussex Medical School, Brighton, UK): "La sepsi resta un'esigenza medica insoddisfatta ed i tentativi sostenuti degli intensivisti hanno effettivamente portato ad un miglioramento incrementale dei risultati. Tuttavia, nonostante i numerosi tentativi di introdurre nuove molecole terapeutiche, non c'è stato alcun cambiamento radicale nei tassi di sopravvivenza ”
Ne consegue che i composti in grado di intervenire sull'insorgenza della sepsi hanno un grande valore per il mercato. Il glicerofosfoinositolo è il composto oggetto del brevetto qui presentato (vedi sotto). È già stato oggetto di brevetto per le sue proprietà come composto antinfiammatorio non steroideo; in quanto tale è già sul mercato come dispositivo medico, e diversi rapporti sia farmaceutici che accademici riferiscono circa l'efficacia del trattamento con glicerofoinositolo anche in varie forme di dermatite e psoriasi.
I nostri recenti studi, che riportano il meccanismo di azione e le proprietà di questo composto, ne fanno un promettente candidato per il trattamento dello shock settico, e per altre sindromi infiammatorie che agiscono su specifici segnali e target modulati dal glicerofosfoinositolo (Varone et al., Segnale di comunicazione cellulare.2019)
Killer Application
Come detto, l'invenzione è pronta per ulteriori studi di efficacia.
Pertanto, a causa del bisogno medico relativo al trattamento delle manifestazioni cliniche della sepsi e dello shock settico, si potrebbe proporre e progettare un uso compassionevole dell'infusione di glicerofosfoinositolo in quei casi di malattia grave e non trattabile.
Questo approccio potrebbe essere considerato fattibile sulla base dell'origine naturale del glicerofosfoinositolo. Tuttavia, gli studi di tossicità finora condotti solo sui roditori (che non hanno mostrato alcuna tossicità alle dosi applicate) dovrebbero essere estesi per l'uso nell'uomo.
In parallelo, le conoscenze raccolte negli ultimi anni circa i diversi meccanismi di azione di questo composto ed i relativi effetti del glicerofosfoinositolo su differenti vie di segnalazione intracellulari, ci portano ad indagare sul possibile utilizzo di questo composto anche nel trattamento della risposta immuno-infiammatoria (agendo in questo caso come resolvina) e nel trattamento dell'infiammazione correlata al cancro.
Tecnologia e nostra soluzione
Il glicerofosfoinositolo è un metabolita derivante dall’idrolisi del fosfatidilinositolo. È un composto naturale, presente in tutte le cellule e particolarmente abbondante in quelle di origine ematopoietica.
Il glicerofosfoinositolo aggiunto esogenamente mostra attività farmacologiche poiché è in grado di attraversare la membrana plasmatica attraverso una permeasi, è diffusibile essendo idrosolubile, e agisce su uno specifico bersaglio / recettore intracellulare che avvia una cascata di segnalazione che culmina con la trascrizione di fattori proinfiammatori (ad esempio, citochine e fattori di coagulazione).
Quando somministrato per via esogena ai monociti, questo composto inibisce l'attività del fattore tissutale, riducendo così la risposta infiammatoria.
Di seguito l'attività antinfiammatoria e antitrombotica del glicerofosfoinositolo in un modello di shock endotossico nei topi.
Vantaggi
Sulla base dei dati riportati negli studi in vitro e in vivo condotti nel laboratorio degli inventori, i vantaggi derivanti dall'utilizzo di questo composto nella risoluzione dell'infiammazione sarebbero molteplici.
Per la sua natura chimica il glicerofosfoinositolo è facilmente gestibile: è solubile in acqua ed attraversa la membrana plasmatica raggiungendo rapidamente i suoi bersagli intracellulari. Trattandosi di un composto naturale presente praticamente in tutti i tipi cellulari, potrebbe essere somministrato (es. per via endovenosa) in caso di manifestazioni di sepsi (es. shock settico) che non rispondono alla terapia, come la coagulazione intravascolare disseminata.
Inoltre, il glicerofosfoinositolo è già commercializzato come componente principale di una serie di dispositivi medici dedicati al trattamento topico dell'infiammazione, comprese diverse forme di dermatite e psoriasi.
Brevetto WO2000IT00447 / EP1332149 "Derivati del glicerofosfoinositolo come modulatori della fosfolipasi A2 citosolica"
Il glicerofosfoinositolo ha dimostrato di agire nella risoluzione dell'infiammazione mediante diversi meccanismi; si prevede quindi che sia attivo in tutte quelle malattie caratterizzate anche da un fenotipo infiammatorio (come la risposta immuno-infiammatoria; l'infiammazione che accompagna l'invasione tumorale ecc.).
Roadmap
Il team dell’ inventore ha sviluppato tutte le conoscenze oggi disponibili su questa classe di composti, comprese quelle relative al suo metabolismo, catabolismo, distribuzione, funzioni biologiche, anche in riferimento ai glicerofosfoinositoli diversamente fosforilati.
Questa conoscenza deve essere integrata con competenze nello sviluppo di studi preclinici e clinici sull'applicazione proposta, come descritto in precedenza.
Allo stesso tempo, collaborazioni con aziende farmaceutiche con competenze di sintesi e pronte ad investire su questo argomento potrebbero aiutare ad ottenere un composto puro utilizzabile per gli studi nell'uomo.
Riteniamo che i partner ideali siano colleghi interessati allo sviluppo di un composto antinfiammatorio non steroideo per il quale l'efficacia dell'applicazione topica è già dimostrata (e il composto è commercializzato per questo), ma necessita di fare un passo in avanti sfruttando tutte le sue possibili applicazioni, a partire dal trattamento dello shock settico descritto in questo brevetto, per passare poi ad altre applicazioni che abbiamo già in cantiere (dati preliminari).
Crediamo che questa sarà una partnership vincente, vantaggiosa per tutti, pazienti inclusi (e soprattutto).
Stadio di sviluppo
Il glicerofosfoinositolo è disponibile in commercio in diverse formulazioni (sale di lisina, colina, Na + e K +) generalmente ottenuto o mediante estrazione, di solito da piante, o mediante sintesi chimica.
Abbiamo anche sintetizzato forme stabili del glicerofosfoinositolo (non divulgate) e dimostrato che mantengono le attività farmacologiche del composto naturale.
Il brevetto qui proposto è incentrato sulla sua applicazione nelle prime fasi dello shock settico: lo sfruttamento di questa attività del glicerofosfoinositolo richiede uno studio clinico che dovrebbe essere facilmente accessibile sulla base delle necessità mediche insoddisfatte relative al trattamento di questa sindrome.
Considerati i dati raccolti l'invenzione può essere classificata come TRL 4-5.
Il brevetto è già stato concesso negli USA e in Europa.
Brevetto USA n. US9351983 B2 "Uso dei glicerofosfoinositoli per il trattamento dello shock settico"
EP 13 773 253.3 "Uso dei glicerofosfoinositoli per il trattamento dello shock settico"
TRL
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