CNR

Nuovi regolatori dell’angiogenesi

La riparazione dei tessuti, la rigenerazione degli organi, la formazione di tumori e l’angiogenesi associata wound healing sono regolate dall’equilibrio di un complesso network di fattori di segnalazione iniziati dall’infiammazione. L’interruzione o l’inibizione della regolazione dell’equilibrio delle diverse fasi della normale angiogenesi come lo sprouting, la proliferazione cellulare e la formazione di strutture luminali 3D si traduce nel rimodellamento aberrante dei tessuti e nella perdita della loro normale funzione. I componenti molecolari della guarigione normale e cronica delle ferite non sono completamente caratterizzati, pertanto i trattamenti sono per lo più insoddisfacenti o inefficaci nel caso di danni acuti o cronici come quelli associati a lesioni del midollo spinale, infiammazioni croniche indotte da infezioni patogene o fattori citotossici, malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, disturbi neurodegenerativi.

L’identificazione di nuovi componenti molecolari associati a wound healing contribuirà alla individuazione di nuovi marcatori significativi per diagnosi, prognosi e nuovi obiettivi terapeutici per lesioni acute e croniche e per il trattamento del tumore.

Stato del brevetto

DEPOSITATO

Numero di priorità

102017000012604

Data di priorità

06/02/2017

Licenza

INTERNAZIONALE

Mercato

La nostra invenzione ha applicazioni di mercato per l'uso immediato in ambito clinico, farmacologico e bio-ingegneristico per
applicazioni cliniche nelle malattie vascolari croniche o acute.
applicazioni farmacologiche in modelli di malattia ex situ a scopo di ricerca e per lo screening farmacologico di molecole che modulano i livelli della proteina TMEM230
applicazioni di bioingegneria per l’allestimento di co-colture e la generazione di organoidi in 3D.
editing del genoma utilizzando tecnologie all'avanguardia come CRISPR/cas9

I tumori refrattari alle terapie anti-angiogeniche sono allo studio nel nostro laboratorio. Il fallimento dei trattamenti anti-angiogenici come l'inibizione del VEGF può essere dovuto a vari motivi:
Crescita dei vasi VEGF-indipendente.
Crescita dei vasi indipendente dallo sprouting.
Mutazioni in geni regolatori chiave associati all'angiogenesi.

Problema

Problema 1.
Un numero significativo di tumori non risponde alle terapie contro fattori pro-angiogenici noti o canonici come VEGF o VEGFR. I tumori altamente vascolarizzati come i glioblastomi sono particolarmente difficili da trattare utilizzando le terapie anti-angiogeniche esistenti. Limitare la formazione cronica dei vasi sanguigni è fondamentale inoltre per inibire l'infiammazione cronica e la distruzione dei tessuti.
Problema 2.
Approcci di sostituzione cellulare spesso non hanno successo a causa dell'incapacità delle cellule bersaglio riprogrammate di integrarsi nel tessuto ipossico danneggiato, a causa della mancanza di vasi sanguigni che forniscono nutrienti e ossigeno. La vascolarizzazione inoltre deve essere controllata in modo da non portare a rimodellamenti tissutali cronici indesiderati.
La regolazione della formazione dei vasi sanguigni è fondamentale per promuovere un equilibrio organizzato dei tessuti per la riparazione e rigenerazione degli organi necessarie per la terapia di sostituzione cellulare. La ri-vascolarizzazione del tessuto danneggiato è indispensabile per promuovere l’integrazione adeguata delle cellule riprogrammate nel tessuto danneggiato
Soluzione
Proponiamo la corretta e controllata regolazione di TMEM230, una proteina di membrana che controlla sia la formazione sia la distruzione di nuovi vasi sanguigni, l'intravasazione e la extravasazione dei leucociti, dei fattori che inducono l'infiammazione e il traffico di vescicole può eliminare i limiti riscontrati con i trattamenti clinici esistenti e promuovere la ri-vascolarizzazione di un tessuto danneggiato per la medicina rigenerativa e nelle terapie antitiangiogeniche che non rispondono ai trattamenti anti VEGF o VEGFR.

Limiti attuali tecnologie / Soluzioni

I limiti delle tecnologie esistenti per il trattamento della distruzione dei tessuti indotta dalla cicatrizzazione cronica delle ferite, dall'autoimmunità o dalle lesioni acute sono in gran parte dovuti a terapie inefficaci che non risolvono questi tipi di malattie, disturbi, o lesioni, locali o sistemiche indotti dall’infiammazione.

Killer Application

Abbiamo sviluppato un sistema di espressione di proteine e RNA per modulare i livelli di espressione di TMEM230 in iPSC derivate da paziente o in organoidi 3D derivati da iPSC per la modellazione di malattie e applicazioni cliniche in medicina personalizzata e bioingegneria
Le potenziali applicazioni client possono includere:
1. Applicazioni cliniche per iPSC, terapia sostitutiva cellulare o tissutale per pazienti con malattie croniche o lesioni acute.
2. Modelli 3D ex situ per la ricerca sulle malattie e lo screening farmacologico nella medicina di precisione e personalizzata per dentificare nuovi marcatori e geni bersaglio nell'infiammazione, nell'autoimmunità e nelle cellule tumorali circolanti.
3. Stiamo valutando l'espressione modulata di TMEM230 in co-colture di organoidi 3D per promuovere la formazione controllata di nuovi vasi sanguigni per un'efficace integrazione degli organoidi generati da cellule staminali nelle terapie di sostituzione cellulare e nella medicina rigenerativa personalizzata.

Tecnologia e nostra soluzione

Abbiamo identificato una proteina transmembrana, TMEM230, che regola l'equilibrio che esiste tra generazione e distruzione di vasi sanguigni, la riparazione dei tessuti e la rigenerazione degli organi.

TMEM230 regola la generazione o la distruzione dei vasi sanguigni di nuova formazione e la generazione di vescicole intracellulari ed extracellulari che hanno un ruolo nell'indurre o inibire l’angiogenesi nella guarigione delle ferite e nella crescita del tumore.

Poiché TMEM230 è un regolatore della generazione di vescicole intracellulari ed extracellulari TMEM230 è un nuovo obiettivo farmacologico, critico per promuovere la riparazione dei tessuti e l'angiogenesi indotte da lesioni acute, o per mitigare gli effetti degenerativi associati a ferite croniche e iper-angiogenesi cronica distruttiva in malattie come artrite reumatoide o degenerazione maculare.

Vantaggi

La perdita dell'equilibrio tra la formazione e la distruzione di nuovi vasi sanguigni, la intra ed extra-vasazione delle cellule leucocitarie, dei fattori che inducono l'infiammazione e delle vescicole associate possono essere ristabilite mediante la regolazione controllata dei livelli di proteina TMEM230 nelle cellule. Il controllo regolato di TMEM230 include sia la repressione regolata che la stimolazione dell'angiogenesi.

Repressione dell'angiogenesi: limitare apporto di sangue non solo inibirà l'infiammazione sistemica, la circolazione di agenti patogeni, i fattori citotossici che inducono infiammazione cronica, ma anche il rimodellamento distruttivo del tessuto, indotto da un eccessivo afflusso di sangue e conseguente formazione di fibrosi o granulomi.

Stimolazione dell'angiogenesi: il successo del trapianto di organoidi 3D generati da iPSC per terapie di sostituzione di cellule o tessuti può trarre vantaggio dalla rivascolarizzazione del tessuto danneggiato mediante l'espressione di TMEM230.

Roadmap

Abbiamo dimostrato che la proteina TMEM230
sopprime o promuove la germinazione delle cellule endoteliali e la formazione dei vasi del lume e induce la generazione o la distruzione di vasi sanguigni di nuova formazione a seconda del livello della proteina TMEM230 nelle cellule
svolge un ruolo nello sviluppo precoce dei vertebrati e nella riparazione dei tessuti e nella rigenerazione degli organi
regola la generazione o la distruzione di vasi sanguigni di nuova formazione associati alla crescita del tumore e alla circolazione delle cellule tumorali
controlla la generazione di vescicole intra ed extracellulari che funzionano nell'indurre o inibire l'angiogenesi normale o cronica, la guarigione delle ferite e la crescita del tumore
La potenziale roadmap per possibili applicazioni industriali include tecnologie di modulazione dell'RNA TMEM230 per studiare:
intra- ed extra-vasazione dei vasi sanguigni per inibire la formazione di metastasi
malattie autoimmuni tra cui artrite reumatoide e aterosclerosi.
guarigione cronica delle ferite.
sindrome da fragilità cronica.
rivascolarizzazione del tessuto danneggiato per favorire il trapianto di organoidi 3D generati da iPSC
nuovi marcatori per le cellule tumorali circolanti e le malattie croniche di guarigione delle ferite.
disturbi neurodegenerativi associati all'infiammazione.
il ruolo di TMEM230 nella regolazione dei geni gatekeeper nell'immunità
cellule clinicamente sicure e compatibili con il paziente per la regolazione delle vescicole nell'infiammazione e nell'angiogenesi

Attività di invito all'azione: gli inventori sono disposti a partecipare alla dimostrazione dell'uso della loro tecnologia, esplorando nuovi usi della loro tecnologia, sviluppando cellule riprogrammate di grado clinico utilizzando iPSC, tecnologie CRISPR/cas in cui l'espressione di TMEM230 è modulata per applicazioni specifiche del cliente.

Valuta la tecnologia e contattaci

TRL 1

TRL 2

TRL 3

TRL 4

TRL 5

TRL 6

TRL 7

TRL 8

TRL 9

TRL

Il team

Rolland A. Reinbold

Ha conseguito una laurea in fisica presso l'Università del Missouri USA, un master in biologia presso la Saint Louis University USA e un dottorato in biologia molecolare e cellulare Wayne State University USA. Ha lavorato come ricercatore presso l'European Molecular Biology Laboratory (Heidelberg, Germania), presso l'Università della Pennsylvania (USA), presso il Max Planck Institute (Muenster, Germania) e dal 2008 al CNR (Milano Italia). Il focus della ricerca è la trascrizione, la traduzione, le ribonucleoparticelle non codificanti e la regolazione della cromatina delle cellule staminali embrionali e delle cellule staminali pluripotenti indotte. Il focus sperimentale è nelle applicazioni biomediche attraverso lo sviluppo di nuove tecnologie che integrano biologia e ingegneria.

Leggi bio

Ileana Zucchi

Ha una laurea in Scienze Farmaceutiche e Farmacologia presso l'Università degli Studi di Milano, PhD in Biotecnologie presso l'Università di Siena. Ha lavorato come ricercatrice presso prestigiosi laboratori di ricerca in Europa e negli Stati Uniti e con il Premio Nobel Renato Dulbecco (1996-2011) sviluppando modelli di cellule staminali tumorali e studiando la regolazione epigenomica e il differenziazione delle cellule staminali umane.

Leggi bio

Prenota un incontro one-2-one con il team

Non perdere l’occasione di approfondire con il team la tecnologia a cui sei interessato

GUARDA IL BREVETTO SU KNOWLEDGESHARE