ADLD – TERAPIA MEDIATA DA RNA DI INTERFERENZA PER MALATTIE NEURODEGENERATIVE

Problema

L’identificazione di opzioni terapeutiche per le malattie genetiche rare rappresenta un’enorme sfida ed un dovere morale per la comunità scientifica. Un’opzione terapeutica è disponibile solo per circa il 5% delle malattie rare e a causa di mercati estremamente limitati e fondamentalmente individuali, le malattie orfane non sono di interesse per l’industria farmaceutica.

La leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto (ADLD) è una malattia fatale associata ad una demielinizzazione simmetrica del sistema nervoso centrale. L’ADLD è causata da un’eccessiva produzione della proteina Lamina B1 (LMNB1) associata ad una duplicazione del gene. Infatti, i pazienti ADLD hanno tre alleli LMNB1 nel loro genoma, e non le due copie fisiologiche. La malattia insorge nella quarta-quinta decade di vita con sintomi autonomici che precedono anomalie cerebellari e piramidali di molti anni.

Ad oggi non sono disponibili opzioni terapeutiche per l’ADLD ed i trattamenti medici possibili sono esclusivamente palliativi.

Negli ultimi anni, l’uso di piccolo molecole di RNA note come siRNA è diventato una scelta frequente per sviluppare terapie basate sul silenziamento genico. Purtroppo, uno dei problem principali del silenziamento genico è il causare uno spegnimento eccessivo del gene target, causando conseguenze patogeniche. Questa preoccupazione deriva dal fatto che i geni sensibili al dosaggio spesso causano fenotipi patologici sia se in eccesso che se in difetto.

Killer Application

Dato che i siRNA allele-specifici sono in grado di spegnere specificatamente la copia in più del gene LMNB1 nei pazienti ADLD, vogliamo sviluppare un farmaco che può essere somministrato a questi pazienti, sia in fase iniziale che finale di malattia.

L’idea è di identificare una strategia di somministrazione clinicamente percorribile (molecole virali o non-virali), in altre parole dobbiamo identificare una via di somministrazione.

Un altro punto critico è l’identificazione di biomarcatori che ci permettano di monitorare la progressione della malattia nel tempo e, ovviamente, anche l’efficacia delle potenziali terapie.

Abbiamo anche bisogno di autorizzazioni per l’«uso compassionevole» o la designazione farmaco orfano per poter somministrare ai pazienti ADLD il farmaco.

Vantaggi

L’inibizione di uno specifico allele permetterà di evitare uno spegnimento eccessivo e potenzialmente dannoso del gene target. Questa caratteristica è essenziale per sviluppare una terapia sfruttabile in clinica, perché un silenziamento eccessivo del gene LMNB1 potrebbe causare effetti tossici, come evidenziato in modelli cellulari e murini. I siRNA allele-specifici sono in grado di discriminare due sequenze che differiscono per un solo nucleotide (il polimorfismo targettato). Per questo motivo, è improbabile il verificarsi di effetti off-target.

TRL